关于新药

华华

本帖纯属肾友讨论,如涉及制药公司间利益冲突,还请谅解,请勿喷帖!
最近到医院随访,发现了霉酚酸酯新剂型---米芙(诺华制药)的宣传.大概其药物成分,作用,均与骁悉(罗氏制药)类似.不同之处就在于,米芙是肠溶片,可能减少消化道反应发生率.
华华想更多的了解一下该药的详细信息,如哪位朋友有相关资料或者长期随访的文献,介绍,图片等,请回帖或者直接短信发给华华,同时也希望大家积极参与讨论,谢谢!

与时俱进

　　我不够了解这个药，和我一个肾源的那位朋友最初吃这个药了，但是几个月后他就换回骁悉了，我没有问他因为什么，下次我看到她时我问问，然后回复你吧！

洋芋头

还是第一次听说这个要命，网上查了一下，众说纷纭。还是看疗效吧，呵呵

盛肾哥

从网上查到的，转帖如下：

相信患者会提问这样的问题，主要还是受到网络上一些新闻的迷惑。作为一名在器官移植领域临床工作多年的医生，也很想谈谈自己对这两个药物的个人认识和看法。（补充一句，我个人对国外知名杂志严格的“同行评审（peer-reviewed）”制度印象深刻，因此比较认可国际性权威杂志上正式发表的文章，所以下面讨论的相关内容仅限于这个范围）。
首先，我们分析一下这两种药物的成分。米芙是“麦考酚酸钠”，骁悉是“吗替麦考酚酯”；服药后，它们在我们体内发挥作用的有效成分都是一种叫做“麦考酚酸”的强效免抑制物质。研究显示：米芙推荐的1440mg/天的最大剂量与骁悉推荐的2g/天的治疗剂量等效。
其次，从这两种药物的上市时间和治疗经验来说。米芙2009年在中国上市，临床治疗时间、例数和研究报告都相对明显较少。与之相比，骁悉于1995年美国上市，1997年在中国上市，到现在为止，已接受近15年的临床验证，全球临床报告大于14700份，超过60万例器官移植患者使用骁悉治疗，是全球范围内应用最广泛的免疫抑制剂。
上面罗列的这一系列数字看似比较繁琐，但是从临床医生的角度来看，它们意味着医生对骁悉的临床经验更丰富、掌控度更高；从患者的角度来看，则是使用骁悉可能安全性更高、更让人安心。
第三，是大家普遍关心的疗效和安全性。因为看到很多患者很关心这部分，所以我简单地梳理了一下，这个问题要从下面两方面来看：
1) 短期疗效和安全性：因为米芙上市时间较短，目前正式发表的多为治疗1年以内的疗效和安全性数据，所以目前仅能对其短期疗效和安全性进行评价。
到目前为止，所有报道的短期研究数据均显示：米芙对肾移植患者的疗效指标如：活检证实的急性排斥反应发生率、移植物丢失率、死亡及失访率、需要治疗的急性排斥反应发生率、抗体治疗的排斥反应发生率、移植物丢失率等，均与骁悉相似（p=NS详见发表于《Clinical Transplantation》、《Transplantation Proceedings》、《American Journal of Transplantation》、《Expert Opinion on Pharmacotherapy》等杂志的多篇文献）。
诺华研发米芙的初衷在于避免药物在PH＜5的胃液环境中释放，从而希望减少麦考酚酸相关的胃肠道不良反应，但大量临床研究表明：米芙未能降低胃肠道不良反应的发生率及严重性，其安全性指标如：总体不良事件、严重不良事件、胃肠道相关性不良事件、不良事件所致的停药或剂量调整等的发生率，均与骁悉相似。（p=NS详见发表于《Clinical Transplantation》、《Nephrology Dialysis Transplantation》、《Transplantation Proceedings》、《Expert Opinion on Pharmacotherapy》、《American Journal of Transplantation》等杂志的多篇文献）。
事实上，已有多中心、随机、双盲、平行对照临床研究对骁悉口服和静脉给药进行了对比，结果显示：麦考酚酸相关的胃肠道不良反应是由于麦考酚酸的全身性作用造成的，而非胃肠道局部作用的结果。因此，米芙和骁悉胃肠道不良事件发生率相似并不出乎意料之外。
总之，米芙的短期疗效和安全性数据与骁悉相似，p值差异无显著统计学意义。患者有时会以米芙和骁悉在某个疗效或安全性指标绝对值上的几个百分点差异来咨询我是否某种药物效果或安全性更好，实际上这种比较是没有意义的。在医学研究中，对于直接进行比较的两个数据，只有经过统计学方法检验，数据间差异达到P <0.05的标准才能判断两者间的差异有显著意义，才能说这个药物在这个指标上效果更优。
2) 长期疗效和安全性：在度过移植术后初期的康复和磨合阶段之后，“如何有效地确保患者和移植物的长期生存？”成为一个更加重要、持久而关键的问题放到了医生和患者面前。答案就是：在做好自我监护、按要求随访的同时，选用疗效确切、作用稳定、安全性高的免疫抑制药物。
在有益于长期生存这个方面，骁悉近15年来的大量临床经验具有明显的优势，其长期疗效稳定且安全性良好，Symphony、TranCept等多项国际性大样本研究也证实了患者接受骁悉长期治疗后的临床获益。与之相比，米芙相关研究时间较短，长期疗效和安全性方面的数据暂时缺乏，因此其疗效的稳定性和安全性尚有待时间的检验。
第四，米芙和骁悉的药代动力学差异比较。有患者问我，米芙在12个月内的短期疗效和安全性与骁悉相似，你又说这两种药在人体内发挥作用的有效成分是一样的，两个药物的推荐剂量又是等效的，那是不是可以推测米芙的长期疗效和安全性也就和骁悉差不多呢？我的看法是：得出这样的结论还是慎重一些为好。
因为药物的代谢是一个复杂的过程，药代动力学揭示了药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，因此是临床制定合理用药方案的依据。大量针对米芙和骁悉的药代动力学研究显示：在我们从宏观角度看到的相似性结果背后，米芙和骁悉这两个药物的微观药代动力学过程还存在着某些明显的差异。这些差异有可能会在长期应用中对其疗效和安全性产生影响。下面，我将就这个问题进行简单的分析。
1) 药物吸收
&#61618; 在肠衣保护下，米芙口服后由胃进入肠道后方才开始吸收，因此它受到进食和昼夜胃排空节律的影响，达到药物吸收峰值的时间也明显较长，且吸收速度存在明显的个体差异 [例如：米芙胃排空时间在空腹时为0.25-1.25小时，饮食后则出现平均3.5小时的延迟（范围-6~18小时）；药物吸收达峰时间在空腹时为1.5-2.75小时，饱食后则出现平均5小时的延迟（范围-9~20小时）]。
&#61618; 骁悉则是在口服后数分钟内于胃内被迅速吸收，并彻底转化为有效活性成分：麦考酚酸。其特点决定了骁悉吸收代谢与进食或胃排空过程间不存在依赖关系，个体差异很小（例如：骁悉吸收不受胃排空时间的影响；药物吸收达峰时间在空腹时为0.5-1.0小时，饱食后则出现约1小时的延迟）。
2) 药物代谢
&#61618; 在药物吸收进入血液之后，米芙多项药代动力学研究均显示，反映血药浓度水平的AUC在米芙治疗患者中个体差异比较明显，不同患者间的极端值差别较大；而反映药物代谢过程情况的时间-浓度曲线则呈现为变异度很高的不规则曲线、C0变化很大、有时会存在多个血药浓度高峰，即使按米芙药品说明书推荐的方法空腹服药也是如此。
&#61618; 骁悉在进入血液之后，绝大部分患者的AUC均在理想范围之内，不同个体间的AUC差异较小；药物的时间-浓度曲线有明显的规律性：均于服药2小时内达到最大浓度峰值，并于服药6-12小时后出现第二个较低的峰值 。有研究显示，服用米芙时药代动力学表现为不规则曲线的患者在转换为骁悉后其曲线恢复规律。
3) 对高危或特殊人群的药物监测
&#61618; 麦考酚酸是一种严格剂量药物，在理想范围之外，即使血药浓度只出现小幅升高或降低，均有可能导致十分严重且难以纠正的后果，所以有时需要对高危或特殊人群进行血药浓度监测。由于临床治疗中对的麦考酚酸血药浓度实时测量的难度较大，因此人们摸索出了一种通过麦考酚酸C0值估算其AUC水平的简化方案，这种方案的前提条件是C0和AUC有良好的相关性。
&#61618; 接受米芙治疗的患者其C0的个体间变异性高，导致C0与AUC的相关性差，且米芙的吸收情况难以预测，因此这种估算AUC的简化方案不适用于米芙，也就难以进行药物监测。
&#61618; 与之相反，骁悉的C0与AUC间的相关性佳，因此可通过对C0的监测，使用简化公式可靠地估算患者的AUC水平，从而保证了疗效和安全性的稳定。
从上面的分析可以看出，骁悉的药代动力学特性非常稳定可靠，米芙吸收由于受到胃排空的影响，药代动力学不稳定且存在明显的个体差异，米芙这种药代动力学特性会在多大程度上对患者的长期存活产生影响尚有待时间的检验，同时可能会对临床医生掌控该药的疗效和安全性产生一些困扰。
第五，一些其他问题。除上面讨论的几点之外，在实际应用米芙中个人体会有时也会面临一些让人挠头的问题。
1) 由于难以对接受米芙治疗的患者进行血药浓度监测，而这些患者又常常存在C0值变异度大且相对偏高的情况，会不会出现几次给药后血药浓度叠加造成药物浓度明显增高，继而增高药物毒副作用的风险？
2) 由于米芙的药物吸收情况较难预测，且米芙说明书上仅提示米芙1440mg/天与骁悉2g/天治疗等效，其他剂量与骁悉间的对等关系尚无临床等效性数据支持。在使用米芙治疗过程中如需进行药物剂量调整，个人感觉心里有点没底。
3) 由于米芙的吸收和代谢受进食的影响较大，因此其产品说明书也提示需在进食前或进食后2小时的空腹状态下服药。同时，我们也一向知道，一天两次服药的免疫抑制剂两次给药间隔时间最好为12小时，但最少不能少于8小时。这就要求患者必须不断注意自己的服药和进食时间表，增加了依从治疗的难度，在长期应用中是否会出现因服药时间不规范而导致血药浓度不足或过高的情况？
总之米芙和骁悉两者孰优孰劣，楼主也要根据自己的理解进行判断和选择。至于我个人的意见，考虑到来之不易的移植器官和患者手术、康复中经历的种种艰辛与苦痛，我会选择更成熟一点的骁悉以最大化降低移植术后各种潜在风险。

盛肾哥

我因为胆红素长期偏高，上次复查时医生建议我考虑骁悉换米芙，我也不知道如何是好，也希望了解，希望听取正在用此药肾友的亲身感受。

tiandi

本地有肾友去北京复查，碰到医药代表甚至提出给予三个月的免费剂量，大概还是由于国内使用病例太少，获得的数据少，临床上还缺少正确的使用剂量标准，现在可能还是参考欧美人群的

血透人生

　　我院移植中心也有吃米芙的，但是很少！我也在了解中。

大光

这个宣传很有意思：可能减少消化道反应发生率。
听有医生的说法也是：MMF的药动学更稳定。

（刚才错点了编辑键）

华华

觉得米芙加了肠溶膜衣,照比骁悉胶囊或片剂,药代动力学肯定要有变化.
至于消化道,或许对有的人有效,有的人不明显吧.
有专家认为霉酚酸酯是因为全身药物浓度导致的消化道反应,也有认为是药物本身刺激了消化道导致的,所以才研发了肠溶剂型.
呵呵,学术需要争鸣啊.

大光

公说公有理，婆说婆有理。请看下面两篇文章：

·罗氏专栏·文章——霉酚酸酯与霉酚酸钠盐肠溶剂的比较

   
    霉酚酸酯(MMF，商品名：骁悉)是霉酚酸(MPA)的2-吗啉代乙酯形式，先后被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲批准用于肾移植、肝移植、心脏移植和胰腺移植的急性排斥反应的预防。10多年来，MMF已经广泛应用于各种实体器官移植，其临床应用显著改善了器官移植患者的长期存活率。口服MMF后10min，90％的药物被溶解，由上消化道快速吸收，因此它的生物利用度高达94％。在中国进行的注册临床资料显示，MMF静脉和口服制剂有相似的胃肠道不良反应，说明给药途径不会影响胃肠道不良反应发生率。
   
    霉酚酸钠盐肠溶剂(EC-MPS，商品名：米芙)是肠衣片型的MPA钠盐，肠衣片在酸性环境下会保持相对稳定，因此其在胃内保持片剂状态，一旦进人非酸性环境的小肠，片剂破裂，释放出的MPA被吸收，这与MMF体内代谢的结果一样。开发MPA肠溶剂型的主要目的之一是期待能够改善MPA的胃肠道不良反应。然而，最近发表的临床试验结果和FDA批准的药物说明书的内容提示，EC-MPS的胃肠道不良反应并无改善，在新移植的患者中，使用EC-MPS和MMF的便秘发生率分别为38.0％和39.5％，恶心发生率分别为29.1％和27.1％，腹泻发生率分别为23.5％和24.8％，呕吐发生率分别为23.0％和20.0％，消化不良发生率分别为22.5％和19.0％，两组间各指标的差异均无统计学意义；而在既往移植的患者，EC-MPS和MMF的恶心发生率分别是24.5％和19.0％，腹泻发生率分别为21.4％和24.5％，两组间各指标的差异均无统计学意义。
   
    2004年，Budde等进行了一项随机对照研究，他们将使用MMF后稳定的肾移植患者随机分为两组，一组继续使用MMF，另一组将MMF转换为EC-MPS。结果显示，随访1年后，EC-MPS组和MMF组胃肠道不良反应发生率分别为60％和61％，差异无统计学意义。2006年，Kobashigawa等对新施行的心脏移植患者分别给予MMF和EC-MPS，结果二者胃肠道不良反应发生率分别为61.8％和69.2％，差异无统计学意义。
   
    虽然MMF与EC-MPS的消化道不良反应发生率相似，但是两者的药代动力学研究却提示它们的药代动力学有所不同。美国的EC-MPS说明书中明确说明为避免食物对MPA吸收的影响，推荐在进食前1h或进食后2
h服用米芙。而欧洲的EC-MPS说明书上强调必须告知患者，米芙和食物同时或分开服用均可，但必须坚持其中一种方法，而不能随意转换，否则有导致MPA生物利用度增高的危险。而MMF的美国处方资料中的描述是：食物对MPA的曲线下面积(AUC)没有影响，但能使MPA峰值降低40％。因此，推荐空腹服用MMF。然而，在术后稳定的肾移植患者，如果必须，MMF可以和食物同时服用。
   
    最近发表的文献也显示了两者药代动力学的不同。Budde等将使用MMF维持治疗的肾移植患者随机分为两组，一组继续使用MMF，另一组将MMF转换为EC-MPS，随访12个月，比较两组的药代动力学。结果显示，两组的MPA暴露相同，但是与MMF相比，EC-MPS组的药代动力学多变，MPA的达峰时间后延。提示MMF的药代动力学比EC-MPS更稳定。
   
    MMF和EC-MPS的比较：(1)胃排空机制对药代动力学的影响。EC-MPS片剂在吸收前必须靠胃排空才能离开胃，而MMF在胃里面的分解和MPA吸收不依赖于胃排空。(2)生物利用度比较。EC-MPS的生物利用度为72％，MMF的生物利用度为94％。总体上讲，越低的生物利用度预示更多的浓度暴露的不稳定。
   
    主要结论：(1)EC-MPS未能改善疗效和耐受性，没有达到减少胃肠道不良反应的目的；(2)MMF与EC-MPS的药代动力学不同，因此与MMF相关的数据和计算公式不适用于EC-MPS；(3)由于EC-MPS的药代动力学不稳定，所以成人肾移植受者研究得出的有关EC-MPS的数据，不能适用于其他人群和其它类型的器官移植受者。

    最近，FDA批准EC-MPS用于实体器官移植后急性排斥反应的预防，但由于MMF和EC-MPS不同的药代动力学特点，两者不能随意转换和替代。

来源：《中华器官移植杂志》第29卷第6期


·诺华专栏·文章——优化应用麦考酚酸的临床策略


    麦考酚酸(MPA)是次黄嘌呤核苷-5'-单磷酸脱氢酶的抑制剂，它优先耗竭T淋巴细胞和B淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷，从而抑制细胞增殖，抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成。MPA的临床应用显著改善了移植物和受者的生存质量，但仍存在消化道不良反应、骨髓抑制及感染增加等问题。吗替麦考酚酯(MMF)是目前使用广泛的MPA前体药物，但其不良反应降低了受者对药物的耐受性和依从性，影响MPA的药物暴露量。而新近开发的麦考酚钠以钠盐代替酯基团，采用肠溶剂型，明显降低了消化道的不良反应，有利于维持MPA的有效暴露量，提高其免疫抑制效果和受者的生存质量。麦考酚钠的应用可以推进钙调磷酸酶抑制剂减量方案的实施，使初期大剂量应用麦考酚酸后再恢复常规剂量的强化治疗方案得以实施，从而推动免疫抑制治疗方案的进一步优化。

    一、MMF的优点和不足

    MMF已被证明是一种强效的高选择性的免疫抑制剂。一项研究将8485例采用MMF的受者与48 436例采用硫唑嘌呤者进行比较，发现MMF可以使慢性移植物功能丧失减少27％。尽管MMF在临床应用中体现出明显的优势，但仍存在相关并发症，主要为骨髓抑制、胃肠道不良反应及感染。Knoll等对采用MMF的213例受者进行回顾性分析，发现需要调整剂量的受者占59％，其调整原因，55％为白细胞减少，22％为胃肠道并发症，7％为感染。多因素分析表明，MMF的被迫减量低于标准剂量(每天2 g)时，急性排斥反应(AR)的发生率增加4％。Bunapradist等发现，采用MMF而出现消化道不良反应的受者，MMF的剂量调整明显增加了移植物功能丧失的比例，其风险系数比例在未调整剂量组(n=1681)、减量少于50％组(n=299)、减量超过50％组(n=455)及停用组(n=1240)分别为1.0、1.64、2.36和2.72。除减量少于50％组外，各组间的差异有统计学意义。

    良好的疗效需要受者获得足够的MPA暴露量。Takemoto等研究发现，胃肠道不良反应的发生降低了受者对MMF的依从性，受者被迫减量或停用药物，从而导致MPA不能达到治疗剂量，增加了急性排斥反应的发生率，不利于移植物的长期存活，最终也增加了医疗总费用。

    二、MPA家族的新成员——麦考酚钠肠溶片

    麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)是以MPA为基础研发的一种新药物，与MMF比较，EC-MPS以钠盐替代了酯基团，由此带来2个效应：(1)去除了酯基团对消化道的不良作用；(2)EC-MPS具有更小的相对分子质量，为达到足够的MPA暴露量，通常EC-MPS的标准剂量为1440 mg/d，MMF为2000 mg/d。此外，肠溶片剂型也减轻了MPA对胃肠道的刺激。因此，理论上，EC-MPS的消化道不良反应较MMF轻。

    Chan等观察了使用EC-MPS和MMF者的消化道耐受性，发现采用EC-MPS者在腹痛、返流综合征、腹泻、消化道不良反应及便秘等方面的症状均较MMF轻。Bolin等比较使用MMF和EC-MPS 1个月及EC-MPS 3个月时的消化道不良反应，发现EC-MPS明显减轻了受者消化道的负担。

    Vincenti等发现，在环孢素A(CsA)+MPA方案中，能够耐受足量的EC-MPS者占95％，能够耐受MMF者占86％；在他克莫司(Tac)+MPA方案中，可以耐受EC-MPS者占87.2％，能够耐受MMF者占70.7％；520例使用MMF者和112例采用EC-MPS者，在与CsA联用时，采用MMF者因各种原因需要减少MMF用量者占36.3％，而采用EC-MPS者仅14.3％需要减量；在与Tac联用时，采用MMF者因各种原因需要减量者占47％，采用EC-MPS需要减量者占46.4％；所有受者中，采用MMF者因各种原因需要减量者占41.7％，而采用EC-MPS者有30.4％需要减量。

    三、优化应用麦考酚酸(MPA)的方案

    无论何种情况，减少MPA的用量都会明显增加发生急性排斥反应和治疗失败的风险。因此，在维持治疗中，优化应用MPA的治疗方案具有重要意义。仅应在出现严重不良反应如巨细胞病毒(CMV)感染、白细胞/血小板减少及贫血时才考虑减少MPA的用量。在出现消化道不良反应时，建议首先考虑转换应用新剂型的MPA(将吗替麦考酚酯转换为麦考酚钠肠溶片)；在排除其他致病原因后，可以考虑减量应用MPA。目前，在以他克莫司为基础的免疫抑制方案中如何优化使用MPA，尚无确切数据，有待进一步观察。

    受者服用MPA类药物后，血MPA浓度有一个逐步升高的过程，目前，临床将MPA的曲线下面积(AUC)界定为30～60mg·h/L。Hale等发现，若受者术后每天仅服用吗替麦考酚酯(MMF)1 g，其血MPA浓度始终难以达到治疗窗范围。若每天服用MMF 2 g，则在服药10d以后才达到MPA治疗窗下限，若受者每天服用MMF 4 g，则其血药浓度将迅速进入治疗窗内，至服药20d左右时AUC将超出治疗窗的上限。由此可见，服用标准剂量的MMF，在移植后的一段时间内MPA的有效暴露量不足。

    MPA类药物的吸收有其特点。有研究者将48例受者随机分成2组，分别服用标准剂量的MMF和麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)。第15天时，MMF组大部分受者AUC值低于治疗窗下限，EC-MPS组有近一半受者AUC低于治疗窗范围下限。至第90天时，EC-MPS组大部分受者的AUC位于治疗窗范围内，仅有少数受者的AUC分别低于治疗窗下限或高于治疗窗上限，MMF组的分布更为散在，多数受者的AUC位于治疗窗的偏低范围。至第180天时，2组受者的AUC值散在分布特征仍然存在，EC-MPS组受者的AUC值位于治疗窗范同内或超过治疗窗上限。MMF组受者的AUC在低于、位于和高于治疗窗范围的3个区间均有分布。这一观察表明，使用标准剂量的MPA在用药后的2周内存在药物暴露量不足的情况，即使到了术后较长时间，由于MPA的个体差异性，仍有部分受者位于治疗窗以下的不安全范围内，MMF的这种趋势较EC-MPS更为突出。

    四、MPA强化治疗方案

    虽然MPA的暴露量与排斥反应关系紧密，而采用MPA标准用量者中，仅有50％受者在移植后早期可以进人有效治疗窗范围，监测血MPA浓度对临床调整药物用量而言意义有限，且不及时，那么设计一种移植后早期强化治疗方案，使血MPA浓度在术后近期能迅速达到有效治疗窗范围很有必要。

    强化方案的目标是移植后尽早使MPA的AUC值超过30mg·h/L。Hale等的研究已经证明，在使用MMF 4 g/d的受者中，术后血MPA浓度立即达到治疗窗范围，而使用MMF 3 g/d者，其血MPA浓度在1个月左右才达到治疗窗范围。借鉴这个发现，德国3个移植中心和多个国家的移植中心在利用EC-MPS的强化治疗方案中，术后2周内将EC-MPS用量设为2880mg/d，术后3～6周，设为2160mg/d，6周之后，将EC-MPS用量恢复为1440mg/d；而在常规剂量组中，EC-MPS用量一直维持在1440mg/d。所有受者同时使用环孢素A+糖皮质激素+巴利昔单抗。观察强化治疗方案中血MPA浓度达到有效AUC(>40 mg·h/L)的可行性和安全性，比较该方案的疗效。常规剂量组在用药后3周内AUC值偏低，6周后才逐渐接近40 mg·h/L；强化治疗组从用药第3天起AUC即超过40mg·h/L，其后一直稳定维持于该水平。结果表明，强化治疗能使受者的血MPA快速、稳定地达到治疗窗范围。2个组胃肠道不适、感染、血液系统功能紊乱等不良反应发生率的差异均无统计学意义，2个组在移植物功能丧失率及受者死亡率等方面的差异也无统计学意义，但强化治疗组急性排斥反应发生率仅为3％，而常规治疗组为17％，两组间的差异有统计学意义(P<0.05)。由此可见，强化治疗方案可使MPA的暴露量迅速达到有效治疗窗范围，具有良好的耐受性和有效性，能够明显减少排斥反应的发生。

参考文献 略

（华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所  宫念樵  陈知水)

来源：《中华器官移植杂志》  2010年31卷第02期、第03期