重视肾移植后监测，提高移植肾长期存活率

大光

重视肾移植后监测，提高移植肾长期存活率
于立新
作者单位：南方医科大学南方医院器官移植科


    在过去的30年里，肾移植术后的短期存活率大幅提高，但是长期存活效果并无长足进步，尸体肾移植术后的半数患者存活期约在8～10年间。随着免疫抑制药物的研发，肾移植后BK病毒感染、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNI)肾毒性成为移植肾失功的重要危险因素。因此，肾移植医师需要努力研究行之有效的方案，既能达到理想的抗排斥效果，又能诱导免疫耐受，达到免疫抑制剂最小化，在预防排斥反应和防止过度免疫之间维持平衡。然而，要想达到这种平衡，必须解决下述几个关键问题：(1)如何选择合适的患者，能够安全地减少免疫抑制剂用量?(2)如何预测撤除或减少免疫抑制剂后可能发生的排斥反应?(3)一旦减少或撤除免疫抑制剂导致排斥反应，能否在组织损伤前就提前发现?(4)在接受随访的移植肾功能稳定患者中，哪些患者面临移植肾丢失风险，并且能否通过早期监测干预改变这一进程?解决上述问题，移植医师需要借助有效的监测手段，精确评估肾移植受者的免疫状态，及早发现移植肾损伤，以便采取有效的干预措施。现介绍有关的监测手段如下。

    一、程序性活检

    程序性活检(protocol biopsy)是指在不考虑移植肾功能的情况下，肾移植术后1年内在预定好的几个时间点对患者进行常规移植肾穿刺活检。以往通常是在患者移植肾功能异常并且伴随出现高血压、蛋白尿时，才给予实施传统的肾活检。然而，当患者出现上述临床症状，提示肾脏组织已出现损伤，即使经穿刺病理证实后采取治疗可能也为时已晚。有证据表明，肾移植术后移植肾功能稳定的患者中，约有4%～30%存在组织学上的急性排斥反应，称之为亚临床型排斥反应(subclinical rejection，SCR)。有学者对术后1、2、3、6和12个月的肾移植患者进行程序性活检，结果发现，对术后1～3个月出现的SCR进行肾上腺皮质激素(激素)治疗获得了较好的效果，与未进行程序性活检的对照组比较，术后6个月组织学慢性损伤轻微，术后2年的血清肌酐水平也低于对照组。程序性活检还有助于早期发现慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy，CAN)，其检出率大约4%～79%。CAN好发于肾移植术后的最初数个月。早期程序性活检发现的肾小管、肾间质和血管慢性损伤常预示移植肾存活率下降，并且不管是肾间质损伤还是血管损伤，在术后1～6个月进展迅速，之后则非常缓慢。也就是说，如果能够早期检测并治疗CAN，可能会明显改善移植肾的远期结局。Ser n等对98例肾移植患者进行程序性肾活检研究，肾移植术后3个月活检发现，与无CAN患者相比，CAN患者的急性排斥反应发生率以及环孢素血药浓度较高，而移植肾存活率则较低。另外，程序性活检还能发现其他移植肾病变，例如亚临床BK病毒相关性肾病。由于BK病毒的治疗依赖于减少免疫抑制剂用量，所以，及时准确的诊断显然有助于提高移植肾存活率。

    由于程序性活检属于有创性检测，而各研究报道的SCR、CAN的检出率相差较大，例如，美国芝加哥Rush医疗中心进行的多中心随机研究显示，对于使用他克莫司(tacrolimus，FK506)+麦考酚吗乙酯(mycophenolate mofetil，MMF)抗排斥治疗的肾移植患者，程序性活检组(术后1、2、3、6个月活检)和术后6个月定期活检组各120例，结果发现两组在术后6个月SCR分别为8.9%和4.8%，在术后6个月的肾功能水平、人/肾存活率比较差异无统计学意义，作者认为在FK506+MMF+激素组的非高危患者中程序性活检意义可能不大。随着新型免疫抑制剂的出现，肾移植患者术后是否需要程序性活检仍需要大样本的研究以获得有力的证据。

    二、无创性移植肾监测

    无创性监测具有简单易行、重复性强的优点，是监测移植肾的理想方法。通过监测患者这些指标，医务人员能够及时发现其移植物亚临床炎症反应、间质纤维化、肾小管萎缩和肾小球病变，以期能够早期干预，避免损伤进一步发展导致慢性移植物失功。目前，已经在活检证实的急性排斥反应或慢性排斥反应的标本中检测到了一些细胞和分子标志物，有望成为无创性检测的指标，现介绍几种主要的指标。

    1.细胞毒性T淋巴细胞标志物：Streh lau等发现，在肾移植术后急性排斥反应发生时穿孔素、颗粒酶B及FasL均呈高表达，与活检证实的急性排斥反应相对照，具有相当高的吻合率，而且这些指标在进行有效的抗排斥治疗的最初阶段即明显下降。同时，颗粒酶B和穿孔素的表达增加出现在排斥反应前11d左右，如果根据这些检测结果提前进行干预，抗排斥治疗将更为有效。Li等对肾移植患者尿液标本进行了研究，发现在急性排斥反应患者中颗粒酶B和穿孔素增加，但是在CAN和肾功能稳定患者中并无增加。Yannaraki等同样报道了急性排斥反应患者尿中颗粒酶B、穿孔素、FasL表达增加，明显高于肾功能稳定患者；而急性排斥反应患者与巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染、尿路感染、移植物功能延迟恢复(delayedgraftfunction，DGF)患者尿中颗粒酶B、穿孔素、FasL表达比较差异无统计学意义。这类研究体现了一个共性的问题，这些检测指标伴随着炎症升高，而并非限于急性排斥反应，特异度较低。

    2.干扰素及其可诱导生物学标志物：有学者在排斥反应活检标本中发现干扰素(interferon，IFN)-和其下游分子(如CXCL9、CXCL10、CXCL11)。Renesto等进一步对尿液标本进行检测，发现急性排斥反应患者尿液中的IFN-转录因子升高。Tatapudi等发现急性排斥反应患者的尿CXCL10和CXCR3表达高于CAN和肾功能稳定的患者。Hu等证实急性排斥反应、急性肾小管损伤、BK病毒感染患者的CXCL9、CXCL10、CXCL11表达水平较慢性排斥反应和肾功能稳定患者高。Matz的研究进一步证实了上述观点，发现CXCL10在急性排斥反应患者中升高，而CMV感染和肾功能稳定患者则正常。近期Schaub的研究发现，尿CXCL9和CXCL10水平与肾间质急性炎症、肾小管炎症程度相关，并且SCR与临床急性排斥反应患者较正常和CAN患者升高，特别指出，该研究的特点是研究了前述标志物在活检证实的SCR患者的表达。

    3.组织损伤标志物：Schaub等的一系列研究采用蛋白组学和定量蛋白检测的方法，证实了急性排斥反应患者中尿β2-微球蛋白升高，采用抗排斥治疗后下降。其他肾小管损伤标志物如视黄醇结合蛋白、α1-微球蛋白和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)在临床急性排斥反应中升高。然而，这些检测指标的不足之处在于，它们无法区别亚临床改变与正常组织学特征，并且在间质纤维化、肾小管萎缩和BK病毒相关肾病中也会升高。尽管这些检测指标异常不能明确肾小管损伤的具体病因性质，但是它们能作为一种初步的检测方法，当检测结果阳性时，提示需行肾脏活检明确病因，起到类似目前检测血清肌酐的作用。现已明确，持续的肾小管损伤提示预后不良。尿视黄醇结合蛋白升高、α1-微球蛋白分泌增加，均与随后的CAN的发展相关，同时预示远期不良后果。

    三、小结

    除了上述检测指标，研究较多的还有抗人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗体、主要组织相容性复合体(major histocom patibility complex，MHC)I类相关链A抗体、Foxp3基因等，这些指标的共同缺点是缺乏特异性，所以，理想的无创检测方法应用于临床仍需要一系列更系统、更全面的研究。这些研究必须满足以下条件：(1)研究对象不只是限于单一中心人群；(2)在多种人群中进行连续的研究，证实该指标有较高的敏感度和特异度；(3)该指标的有效性能被独立的第三方重复；(4)能纵向反映病变的演变过程；(5)经过该指标检测发现的病变，经过有效治疗能够早期逆转。满足上述条件的检测指标，必将能够协助移植医师提前发现亚临床病变，及时采取有效措施进行干预，进一步提高移植肾长期存活率。

参考文献 略

来源：《器官移》 2010年11月第1卷第6期

OJ(海鸥）

很专业

大光

OJ(海鸥） 发表于 2012-7-19 20:51
很专业

所以上面所说的监测我一项也没做。{:soso_e192:}

天若有情

r术后在朱教授建议下。在肾功能完全正常的情况下我做过三次程序性活检

三肾爷

太专业，看的云里雾里的。

tiandi

程序性活检只能存在于免费医疗的国家中，在中国恐怕是不可能的，有的地方还能给报销，大多地方恐怕是要自费的。更大的问题是，即使检测出来有问题，调整免疫方案后，是否就能保证避免那些情况，估计也不是很乐观。再者活检本身的安全性也存在问题。

洋芋头

专业术语太多，这个咱不专业啊，还是留给专业的人士吧，不然他们没饭吃了{:soso_e113:}

普洱茶

经常查查24小时尿蛋白定量不失为简易的检测方法。