儿童肝移植术后生活质量评估

布老虎

　　早期的儿童肝移植病人存活率很低，20世纪70年代末期由于环孢素等免疫抑制剂的发展，手术技术的进—步提高，手术前后护理更为周密，使得儿童肝移植患者和移植物存活率都有了很大提高。由于肝移植的可靠性，移植的适应证也大大增多。儿童肝移植不仅可以拯救生命，而且可以改善患儿的生活质量。

一、术前风险因素

　　儿童肝移植时的健康状况直接影响手术效果，有腹水、营养不良、脑病、低胆固醇血症(<1g/L)、直接胆红素水平>30mg/L、部分凝血时间>20秒的患儿预后差。术前已经处在监护状态的患儿比在家中等待肝移植的患儿预后差得多。一些术中因素也与预后有关，如大量输血、门静脉血栓形成或发育不全、肝动脉直径<3mm、右上腹手术史的患儿术后预后差。另外，手术者的熟练程度也影响预后。使用ABO不相配的供体预后没有明显差别。目前选择供肝时，一般采用ABO血型相配原则．但使用ABO不相配的供体，对于移植物及患者生存率、排斥反应的发生率、巨细胞病毒性肝炎的发生并无明显差别。ABO不相配的供体可以被用来降低等待肝移植的患儿的死亡宰。性别不同的供体可以用于儿童肝移植，但当供体—受体性别不配时，肝移植受体的生存率要低，尤其是在女性供体-男性受体的肝移植中。另外，一些偶发性的肝细胞性肝癌、肝肺综合征导致的低氧血症、内在的肾脏疾病以及供体及受体的巨细胞病毒感染等都会影响手术效果。最终决定行肝移植手术及判断预后，必须建立在全面认真的个体评估上。

二、患者年龄

　　目前认为儿童肝移植时的年龄、体重都和他们的生存率无关。但在肝移植刚起步的时候，婴儿(<l岁)的生存率比年龄大的儿童低，最重要的原因可能是以前肝动脉血栓的发生率高。随着更先进的器官处理及保存方法的推广，更有效的免疫抑制治疗、抗血栓治疗以及减体积尸肝移植的应用，移植术后肝动脉血栓发生率降到了20%以下。但是小于5个月的婴儿进行肝移植时，术后生存率相对较差，这主要是由于这些婴儿很早就有肝脏疾病。快速发展到肝病晚期，术前常有败血症。另外，供体因素也可以影响受者术后生存，如当供体过小(<6kg)时，由于肝动脉细小，术后发生动脉血栓危险性增加，从而导致生存率降低。尽管年龄不是影响患儿生存的原因，但年幼患儿(尤其是<1岁婴儿)，免疫系统没有发育完善而容易发生感染，致使住院时间延长。患有终末期肝病的婴儿，尤其是胆汁瘀积肝病患儿会有早期严重的并发症如维生索缺乏导致神经系统发育迟缓，同样，胆道闭锁症的患儿常患佝偻病，有时会并发骨折。

　　另外，在用免疫抑制剂时，儿科病人(尤其年幼者)难以达到环孢素的治疗水平，主要是由于这一药物快速代谢和(或)难以吸收。这导致了患儿需住院静脉给药，而延长了住院时间。一些提高环孢素血药水平的方法如合并应用氟康唑以及维生素E有一定效果。

三、疾病

　　肝外胆道闭锁造成肝硬化是儿童肝移植最常见的指征，其次是代谢性疾病。目前这两类疾病患儿接受肝移植后生存率相近。接受肝移植前有右上腹手术史者，肝移植术后死亡率相对较高。多脾综合征是胆道闭锁症的变异类型，表现为多脾、十二指肠前门静脉、肠旋转不良以及下腔静脉缺如。在这一综合征内也有许多变化，这类患儿在接受肝移植后有很高的并发症发生率。由于下腔静脉缺如，肝切除通常比较容易，但十二指肠前门静脉的重建在技术上比较因难。A1agille综合征的患儿接受肝移植后生存率也较低，这是由于此类患者有严重的周围肺动脉高压的倾向，因此．充分认识这一并发此以及正确的用手术期处理可以保证手术的成功。
原发性肝脏恶件肿瘤进行肝移植时，肿瘤复发率很高。但在儿童，这种疾病很少成为肝移植的指征。对这类患者术前或术后进行辅助化疗效果肯定。有时在其他肝脏疾病进行肝脏移植时，切除的病肝中偶尔可以发现小肝癌，这种病人通常顶后良好。肝母细胞瘤很少作为肝移植指征，这种疾病对化疗有效。

　　在儿童中乙肝也很少作为肝移植的指征。与成人一样，患儿的预后取决于移植时病毒的感染状态。在血清表面抗原和e抗原阳性的患儿中，术后乙肝复发的机会较高。

　　除了乙肝和恶性肿瘤，极少有其他肝脏疾病在接受肝移植后在移植物中具有复发的潜在危险。

四、免疫抑制

　　环孢素的应用极大地提高了肝移植患者的生存率，通常与强的松联合应用。一些移植中心加用硫唑嘌呤三联用药。各种治疗方案均对患者及移植物存活有效。

　　三联药物方案中，硫唑嘌呤的使用可以加强免疫抑制，但不会增加感染的发生，并且还可以减少环孢素和强的松的用量，所以那些使用环孢素后导致神经毒的患儿，通过加用硫唑嘌呤，减少环孢素的用量，消除环孢素的毒副作用。另外，那些常发生排斥反应的患儿，在加用这种药物使免疫抑制增强后，也可从中受益。
应用多克隆抗体(如抗淋巴细胞球蛋白)以及抗OKT3单克隆抗体在肝移植中也有效。这种治疗方案可以在肝移植术后早期不使用环孢素的情况下产生有效的免疫抑制效果。这对于移植术后发生急性肾小管坏死或肝肾综合征的患儿有意义，因为它有助于肾功能的恢复。连续用药可以有效地减少皮质激素的用量，从而降低了感染及创口难愈合的发生率。

　　FK506既是一种较新的免疫抑制剂，与环抱素相比，FK506仍可降低排斥反应发生率，并可减少类固醇激素用量，但病人和移植物存活率两者相似。FK506可降低高血压的发生率，但它与环孢素类似，也有致糖尿病、神经毒性和肾毒性的副作用。

五、同种器官大小

1．减体积肝脏移植(reduced-size liver transplantation)

　　减体积肝脏移植是指将尸肝的一叶或外侧叶作为供肝，从而使儿童肝移植受体可以接受成人供肝，部分解决了儿童供肝短缺的问题。首先由Bismuth和Houssin报道。减体积肝脏移植病人和器官生存率、技术的并发症(如动脉血栓、胆漏等)、排斥反应等与器官大小相配的全肝原位肝移植相近。这种方法为儿童受体提供了更多的供体库，从而降低了等待肝移植过程中的死亡率。但同时减少了成人肝脏来源，目前已经很少使用。

2．劈离式肝移植(split-liver transplantation)

　　在劈离式肝移植中，供肝被分为二部分分别给予不问的受体(成人受体接受右肝，儿童受体接受左肝或左外叶)。这种方法出现在减体积肝移植之后，在1988年由Pichlmayr首先完成。刚开始时，这一方法受到胆漏、脉管血栓、移植物缺血等并发症的困扰，加上解剖变异，患者及移植物存活率比全肝原位肝移植低，再移植率高。最近的研究发现，由于接受劈离式肝移植的患儿一般都为高危病人，这是造成手术效果差的主要原因。de VilIe等的研究发现，在择期病人．其6月存活率与接受全肝原位肝移植病人相似，而急症病人则件活率低。另外．由于手术方式的改进(如从体外劈离肝脏发展到原位劈离肝脏)以及手术经验的积累，目前劈离式肝移植已经达到了与全肝移植相媲美的效果。劈裂式肝脏移植中以原位劈离肝移植效果更佳。另外，在选择供肝时，要注意移植物的大小必须与受体相配且又要满足发挥正常肝功能的需要。总之，劈离式肝移植仍是扩大供肝的最有效的方法之一，可以降低患者等待肝移植的死亡率。

3．活体肝移植(living-related liver transplantation)

　　活体肝移植的概念来源于减体积肝移植，肝脏的一部分用于移植，这部分肝脏来源于活体而不是尸体，通常是父母或亲戚。第一例活体肝移植是1989年由Raia实施的，目前最常用的术式是左肝外叶移植(包括Ⅱ、Ⅲ段)，其次是肝左叶移植。活体肝移植有许多优点，包括可以进行准备充分的择期手术、较高的供肝质量、降低等待肝移植的时间、以及节约费用。活体肝移植与尸肝移植相比，效果好，手术死亡率低，病人生存率较高。

六、再移植

　　儿童肝脏再移植(retransplantation)最常见的指征依次是排斥反应、肝动脉栓塞、疾病复发、原发性移植物无功能(primary graft nonfunction)、门静脉血栓。再移植率约为10%。

　　排斥后再移植患者2年生存率达60%-70%，肝动脉栓塞进行再移植的2年生存率大约为50%，原发性移植物无功能的预后最差，患者1年生存率约为20%，幸亏这一现象发病率很低。原肝脏疾病复发在儿童中很少作为再移植指征。

　　尽管再移植提高了移植患者总体生存率，但患者及器官的存活率随着再移植次数的增多而减少，第一次再移植后患者的生存率降低20%，以后每一次成功的再移植，这差距还会加大。另外，在年龄<3岁的患儿接受减体积肝脏再移植，其生存率更差。一些术前指标可以帮助预测再移植术后的存活率，出现下列情况的患儿接受再移植术后预后差：①受体在接受再移植前需要机械通气；②供肝的冷缺血时间)12小时；③术前血清肌酐水平及血清总胆红素水平升高等。

七、肝功能异常

　　在肝移植后，有一系列的情况会影响肝功能，包括排斥反应、血管并发症、胆道并发症、病毒性肝炎、药物性肝炎、全胃肠道外营养引起的胆汁瘀积、疾病复发和全身性感染等。对于这些情况，必须迅速做出诊断并予以正确处理，以获得一个较好的转归。诊断的方法包括影像学检查、肝脏活检，必要时行剖腹探查。

　　肝脏活检被用来确诊有无排斥反应。必须使用有效的免疫抑制剂来减少排斥反应的发生，但另一方面也使得病人更易发生感染。感染也是肝功能失常的常见原因，几乎有一半是由细菌感染引起的，其中套管针化脓是最常见的感染方式，处理方法包括移去静脉套管，选用敏感抗生素。另外，也要注意有无病毒和真菌感染，常见的病毒感染包括巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和EB病毒，常于术后1个月发生。对于近期使用大剂量激素和(或)OKT3患儿的移植肝功能异常，必须排除巨细胞病毒感染，预防性使用更昔洛韦、应用CMV-阴性血制品以及使用高价免疫球蛋白可以降低巨细胞病毒感染发生。

　　儿童肝移植受体比成人更易发生EB病毒感染和相关的淋巴细胞增殖性疾病(posttransplantation lymphoproliferative disease，PTLD)，尤其是年幼儿童(＜5岁)发病率更高。EB病毒感染相关的PTLD可导致病人死亡。PTLD的发生与大剂量使用强的松有关。治疗包括降低免疫抑制剂用量，应用更昔洛韦或阿昔洛韦。另外PCR技术可以快速准确地检测EB病毒水平，及时处理，从而减少PTLD发生的危险。其他与肝移植后肝功能异常相关的病毒感染包括流感病毒A、B、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒、腺病毒等。

1．血管并发症

　　目前血管栓塞发生率有所下降，其主要原因是由于目前使用减体积肝移植以及避免使用很小供肝进行全肝移植。肝动脉血栓形成是儿童肝移植受体死亡的主要原因。在儿童中有三种不同的表现形式：①术后7-10天肝脏发生广泛坏死。患儿病情迅速恶化，如不进行再移植会很快死亡。②表现为胆道缺血最终导致胆管部分狭窄，这类病人最开始时可能会忽略肝动脉血栓形成，直到数月后才表现为胆管炎症状。③肝外胆道系统坏死，导致胆漏和腹膜炎。

　　门静脉血栓形成很少发生，—旦发生，临床上表现可以从无症状到进行性肝功能衰竭。如果能早期诊断，行门静脉切开取栓术及门静脉重建术可以挽救移植肝脏。门静脉吻合处狭窄，往往导致门静脉高压，脾肿大，也可以行手术修正吻合口来治疗。

2．胆道并发症

胆道并发症是导致移植物功能失常的一个常见原因，胆漏或肝内胆管狭窄的存在高度提示肝动脉血栓形成。胆管吻合口狭窄可以来用球囊扩张或手术修正。更为严重的并发症是肝内胆管狭窄，可以试用熊去氧胆酸，但最终此类病人均需再移植。

八、儿童肝移植后生存质量

　　肝移植是挽救终末朗肝病患儿生命的手段，既可以提高患儿的生存率，也可以提高患儿的生存质量。一般来说，接受肝移植患儿移植前生长发育一般比正常儿童要差．在接受成功的肝移植后，患儿肝功能可以恢复正常，但是生长发育情况，尤其是身高发育，仍不容乐观。Mcdiaymid SV等人的研究发现，与正常同龄同性别儿童相比，在肝移植时，患儿身高平均低1.5cm，而到了肝移植术后第5年，平均身高差高达7.9cm。影响生长的因素可分为两类，一类是移植时存在的因素，如患儿年龄、身高、疾病性质等；另一类是移植后发生的因素，如移植物疾病、PTLD等。那些<2岁时因患胆道闭锁进行肝移植，以及在移植前生长严重滞后的息儿，术后生长恢复情况最好。由于严重肝功能衰竭而进行肝移植的患儿，术后生长恢复较差。原发病为肿瘤的患儿肝移植术后生长恢复亦差，这可能与术后进行化疗有关。最初的免疫抑制剂使用(环孢素及FK506)并不影响术后生长。强的松的应用对患儿生长不利，可以间隔应用以减少对生长的影响。术后合并应用生长激素对那些肝功能正常但生长发育迟缓持续存在的患儿是一种有效的治疗手段。

　　移植后，所有患儿的社会竞争力都比移植前有显著进步：头围、体重也增加，但肝移植患儿在客观思维、逻辑分析方面有缺陷，精神运动发育、智力和学习能力都较正常儿童低，所以需要对肝移植患儿术后进行语言和物理治疗，制订特殊的教育计划以及进行仔细地随访。

　　总之，肝移植可以提高患儿的生存率，并能使患儿恢复生长。服用较少的药物．减少依赖性，上学并能与同伴们进行更正常的交往，虽然总体生活质量还不很令人满意。