儿童肝脏移植常见疾病--先天性代谢性疾病

布老虎

　　肝脏在人体新陈代谢中具有重要地位，故由某些关键性的合成或代谢步骤缺陷引起的先天性代谢疾病常与肝脏有关。

　　这类疾病主要包括：①代谢缺陷位于肝脏，且主要造成肝脏损害者，如α1-抗胰蛋白酶缺乏、遗传性高酪氨酸血症、糖原储积症、Wilson病、新生儿血色病等，这些疾病直接引起肝脏的结构损害，导致肝硬化及肝功能衰竭。②代谢缺陷位于肝脏，但首先造成肝外脏器损害者，如尿素循环异常、Crigler-Najjar综合征、家族性高脂蛋白血症、原发性高草酸盐尿症等，常见受累脏器为心、脑、肾等。代谢性疾病约占童肝移植的19%，是除了胆道闭锁以外的第二大常见适应证。

　　肝移植治疗代谢性疾病主要有下列三方面作用：①纠正代谢缺陷；②切除受损肝脏，避免继发恶性肿瘤的可能性；③重新获得良好的肝功能。

　　肝移植治疗儿童代谢性疾病可单独进行，也可与心脏、肾脏等行联合脏器移植。全肝移植在某些代谢性疾病的治疗中并不是必要的，辅助性肝移植有—定的作用。辅助性肝移植相对于原位肝移植来说具有较好的安全性，—旦移植物功能衰竭，患儿本身的肝脏仍可维持生命功能。

１．α1-抗胰蛋白酶缺乏
    α1-抗胰蛋白酶缺乏(alpha-l-antitrypsin deficiency)是一种伴有慢性肝脏病变的常染色体隐性遗传疾病，在儿童代谢性疾病中最为常见，它以血清α1-抗胰蛋白酶浓度下降为持祉，由α1-抗胰蛋白酶蛋白中的单个氨基酸改变而引起。在北欧以及北美白色人种中新生儿发病率约1：1639—1：2000。

    α1-抗胰蛋白酶编码基因位于14号染包体，含7个外显子和6个内含子。α1-抗胰蛋白酶在肝细胞、单核巨噬细胞及中性粒细胞中合成，是一个球形结构的糖蛋白，有3个寡糖链与天门冬氨酸相连。其多肽分子呈单链，由394个氨基酸组成。人血清中正常浓度为1.5-3.5g/L。其血清浓度受各种因素影响而波动，如急性感染、恶性肿瘤、妊娠等，因此是一个急性期蛋白。α1-抗胰蛋白酶的生理功能是使蛋白水解酶失活，主要作用位点在肺，可防止弹性蛋白被粒细胞产生的溶酶体弹性酶所破坏。它的作用位点与蛋白酶的Met358-Ser359位点相结合，使蛋白酶断裂失活。

    α1-抗胰蛋白酶是一个多型性的血清蛋白，常用聚丙烯酰胺凝胶等电聚焦及家系分析确定分型。分型体系称为蛋白酶抑制物(protease inhibitor, Pi)体系，迄今已发现75个以上的变型。其中最常见的三个变型为：标准变型Pi-M、经典缺陷变型Pi-Z和Pi-S。Pi-Z中342位的谷氨酸被赖氨酸所代替．Pi-S中264位的谷氨酸被缬氨酸所代替。Pi-Z及Pi-S各占Pi系统的1%-2%左右。

    有关Pi-Z的研究开展得较为广泛。Pi-Z基因中的点突变使得此种蛋白变型仅能由肝细胞分泌，且数量不足，尽管这一蛋白分子被正确地运送到内质网并糖原化，但却堆积在其中，仅少量被运送到高尔基复合体，完成糖链修饰并分泌。这些细胞内包涵体呈希夫过碘酸(periodic acid-Schiff，PAS)反应阳性。Pi-Z变型血清浓度常低于500mg/L，抑制弹性蛋白酶的功能下降。

    α1-抗胰蛋白酶缺乏可通过血清蛋白电泳进行初筛，蛋白谱中α1-球蛋白条带缺失或过弱即提示本病。定量分析方法有放射免疫扩散法和比浊法。Pi分型技术有助于确定变型。

　　绝大多数学者认为，仅PiZ纯合体引起儿童肝脏病变，并可发展至肝功能衰竭(表—3)。但其发病方式、临床过程和转归均难以预料。α1-抗胰蛋白酶缺乏患儿的瘀胆常出现于出生第l周，多数在6个月后自行消失，约半数患儿的瘀胆为完全性。肝脏恶性肿瘤在α1-抗胰蛋白酶缺乏患儿中也并不少见。

　　在伴或不伴瘀胆的患儿中，有些预后较好，有些则发展至肝功能衰竭。婴儿期以后预后不良的指征有：①超过6个月的黄疽；⑦较早出现脾肿大；③持续硬化的肝肿大；④肝功能检查长期异常。在瘀胆早期进行肝活检能为判断预后提供一些有用的信息，门管区的纤维化和胆管的增生可作为证据。早期出现门管区纤维化和小叶间胆管缺失者一般病情较为严重。小叶间胆管缺失尚可出现在无肝硬化的患儿中。伦敦King学院医院一项82名早期淤胆的α1-抗胰蛋白酶缺乏患儿18年随访的研究发现：25%的患者在6-17岁间死于肝硬化；25%的患者组织学确定为肝硬化，但生存超过10年；25%的患者组织学出现病理改变，但无肝硬化临床表现；25%的患者在3-10岁后无论在临床及生化方面均恢复正常。

　　肝移植是目前治疗α1-抗肤蛋白酶缺乏引起的严重肝脏损害的唯一方法。术后受体不仅能恢复正常的α1-抗胰蛋白酶水平，且能检测到供体的Pi变型。A1agille等认为，若不及时进行肝移植，伴有肝硬化的α1-抗胰蛋白酶缺乏患儿将出现进行性的肝功能衰竭，并死于儿童期。对食管胃底曲张静脉破裂出血者，不宜行分流手术，其原因主要为患儿的耐受性差，且增加肝移植的技术难度。Paradis等将严重α1-抗胰蛋白酶缺乏患者的肝移植指征定为：①淤胆难以消退；②淤胆反复出现；②进行性肝功能损害，凝血因子减少。肝移植最好在出现自发性肺动静脉旁路、不可逆性肺气肿及慢性肾脏病变以前施行。当然，伴有慢性肾脏病变者行肝肾联合移植也是可行的。

2．遗传性高酪氨酸血症

　　遗传性高酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia)是一种常染色体隐性遗传性疾病，常见于斯堪的那维亚和魁北克地区，新生儿发生率约1：100000。分为急性型和慢性型，均以血浆酪氨酸浓度持续升高为特征。

　　本病由酪氨酸分解代谢中延胡索酰乙酰乙酸水解酶(fumaryl acetoacetate hydrolyase，FAH)的缺乏引起。推测致病作用来自酪氨酸代谢中间产物在体内的堆积．尤其是琥珀酸丙酮。患儿血及尿中的琥珀酸丙酮含量增高，伴有肝、肾和神经系统受累：疾病的严重程度取决于残留酶的活性。肝脏组织学所见呈非特异性，急性型有进行性胆汁瘀滞，慢性型可见小结节性肝硬化发展到混合性乃至大结节性肝硬化和脂肪变性。

　　急件型通常见于婴儿，多在出生1周内发病。表现为易激惹、发热、呕吐、腹泻、低血糖症状及血便、血尿等出血倾向，体检有肝脾肾肿大、瘀点瘀斑、近端肾小管缺陷和低磷性佝偻病；由于肝功能的进行性恶化或暴发性肝衰，患儿多于2岁之前死亡。

　　慢性型可独立存在，也可由急性型转变而来。多在1岁以后发病，逐渐出现肝功能受损、肾小管性肾病、抗维生素D性佝偻病和严重的生长发育障碍。40%的患儿伴有严重的急性周围神经病变，称为神经危象。表现为呕吐、麻痹性肠梗阻、两下肢剧痛和肌无力。但无神经轴突病变或继发性脱髓鞘病的体征。40%患儿2岁前可发现肝脏恶件肿瘤。患儿多在10岁前死亡。

　　当生化检测发现血从及尿中琥珀酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮阳性时，结合临床表现，应考虑遗传性高酪氨酸血症。确诊靠肝活检标本或成纤维细胞培养测定FAH的活性。通过检测羊水中的琥珀酰丙酮水平或行绒毛膜活检FAM活性测定，可作出正确的产前诊断。本病应与新生儿一过性高酪氨酸血症相鉴别。后者多见于早产儿，由肝功能尚未成熟引起，多数无症状，个别可有嗜睡及生理性黄疸延长等，可在出生后3个月内自然缓解，—般无明显的后遗症。

　　饮食控制是遗传性高酪氨酸血症的传统治疗手段．Rank等也建议用正铁血红素治疗神经危象，但由于疾病进展快且极易并发肝脏恶性肿瘤，只有肝移植是唯一有效的治疗方法。目前的观点是首先采用低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食(50mg/(kg•d))，无效者应尽快进行肝移植，一般急性型在1岁以内，慢性型在2岁以内，有效者可适当推迟肝移植的时间至2-3岁左右。肝移植可使本病的临床症状得到改善，但并不能完全纠正生化异常，术后尿中仍继续排泄琥珀酰丙酮，提示肾小管缺陷持续存在，因而有些病例尚需做肾移植。

3．糖原储积症

　　糖原储积症(glycogen storage disease。GSD)是一组主要侵犯肝脏和横纹肌的常染色体隐性遗传或性联遗传疾病，主要由糖原分解代谢中某一种酶的缺乏引起。目前按酶缺陷的种类可GSD分为12型．本组疾病的共同特点为糖原的异常堆积。
肝型GSD主要有I型(葡萄糖-6磷酸酶系统缺陷)、Ⅲ型(淀粉-1，6-葡萄糖苷酶缺陷)、Ⅳ型(淀粉-1，4→1，6-转葡萄糖苷酶缺陷)、Ⅵ型(肝磷酸化酶缺陷)和Ⅸ型(肝磷酸化酶激酶缺陷)等。此类患儿临床均出现不同程度的肝肿大，也可伴有低血糖症、高脂血症、乳酸酸中毒等改变。以往常通过给予特殊饮食或夜间连续管饲喂养控制症状，有些类型如Ⅳ型甚至无特殊疗法。近年来儿童肝移植的发展同样为肝型GSD的治疗带来了希望。肝细胞性腺瘤在I型GSD中常见，也可发生在少数Ⅲ型患儿中，且具有较高的急性出血和恶变倾向；Ⅳ型患儿早期即出现肝硬化，多于4岁左右死于肝功能衰竭。

　　删肝脏病变的恶变倾向及肝功能损害使吻成为肝移植的适应证。已有肝移植成功治疗I型、Ⅲ型和Ⅳ型GSD的多篇报道，术后生存率与行肝移植的其他代谢性疾病相当。但对于Ⅳ型GSD，肝移植是否能改善其肝外异常糖原沉积如心脏支链淀粉病尚存在争议。Starzl等发现肝外糖原沉积在肝移植后出现消退迹象，而比利时Sokal等提出肝移植后心脏支链淀粉病仍可继续发展。因此，选择Ⅳ型GSD患儿行肝移植时，对其肝外病变应做全面评估。

4．Wilson病

　　肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一种以铜代谢紊乱为特征的疾病，由Wilson在1912年首先系统报道．故又称为Wilson病。它是一种常染色体隐性遗传性疾病，基因缺陷位于13q14-q21。新生儿发病率约1：30000，男性多于女性．约半数病例有家族史。

　　本病的铜代谢紊乱由铜蓝蛋白合成障碍、铜掺入到肝脏蛋白质障碍、胆汁排铜减少和保持铜内环境稳定的调节机制障碍引起。表现为血浆铜蓝蛋白减少和肝、肺大量铜蓄积。病理变化无特异性，可出现小结节性肝硬化表现及糖原颗粒。组织化学染色可见肝细胞内有大量铜离子。

　　临床表现轻重不一，年龄越小肝脏受累越明显。由于铜对肝脏的毒性作用，半数以上患者在20岁前发生肝病，表现为黄疽、肝肿大、脾肿大。可为急性起病，出现暴发性肝炎，也可为慢性活动性肝炎或肝硬化，重者发展至肝功能衰竭。肝外表现包括神经精神症状、肾病症状及溶血。

　　有神经症状的患者常出现角膜色素环(Kayser-Fleischer环)，该环为铜沉积于角膜后弹力层所致，位于虹膜与角膜连接处，呈棕黄色或黄绿色新月形．可通过裂隙灯观测到。实验室检测中血清铜蓝蛋白<200mg/L。尿铜排泄>100ug/d和肝活检组织铜含量>250ug/g有助于Wilson病的诊断。

　　未经治疗的Wilson病预后不良，因而一旦确诊本病府进行积极治疗。患儿饮食中尽量减少铜的摄入，青霉胺为首选药物，一般剂量为20mg/(kg&#8226;d)，可终身服用。对青霉胺不能耐受者也可换用三乙烯二盐酸四甲胺，剂量为0.5-2.0g/d。锌制剂如硫酸锌、醋酸锌可减少铜的吸收、部分患儿经上述饮食治疗和驱铜治疗可取得较好疗效，但某些严重病例需行肝移植治疗。Stemlieb认为Wilson病的肝移植适应症为：①暴发性肝功能衰竭患者；②严重肝功能损害经青霉胺治疗2-3个月无明显改善者；③驱铜治疗有效，但停用后出现严重的肝功能衰竭者。肝移植能纠正铜代谢紊乱并恢复正常的血清铜蓝蛋白水平，部分患儿术后神经系统症状得到改善。美园15个移植中心和欧洲3个移植中心的一项回顾性研究表明，因Wilson病行肝移植治疗的55位儿童1年生存率达79%。Pittsburgh大学报道，伴发慢性进行性肝病的Wilson病患者肝移植后的1年生存率（90%）高于那些伴暴发性肝衰者（73%），但统计学差别无显著意义。

5．尿素循环异常

　　尿素循环异常(urea cycle defects)由尿素循环中酶的缺乏引起体内由氨转化位氨基的过程受限，从而形成一系列临床病理改变。

　　尿素循环中早期的酶缺陷，如氨中酞磷酸合成酶或鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷，通常在婴儿期即病情严重，由于高氨血症引起呕吐和脑病而迅速致死。症状轻者，常在进食蛋白质或感染后出现呕吐或脑病。精氨酸代琥珀酸合成酶和精氨酸代琥珀酸裂解酶缺陷也可并发高氨血症，但症状较轻，仅慢性的智力发育迟缓。

　　尽管对尿素循环异常患儿可进行降血氨治疗及精氨酸等综合药物治疗，其预后仍然较差。无论何种酶缺陷，多数尿素循环异常的患儿都发生永久性的神经和智力损害。早期进行肝移植，尤其对于氨甲酰磷酸合成酶或鸟氨酸氨甲酞转移酶缺陷者，有利于改善本病的预后。美国4个中心16名儿童患者因本病行肝移植后，14名存活11个月-6年，所有患儿的高氨血症得到纠正，术后生活质量得到提高。部分患儿的神经系统症状得到改善，但与术前的状态密切相关。

6．Crigler-Najjar综合征

　　Crigler-Najjar综合征是出于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶缺乏引起的胆红素在全身累积的疾病。分为完全型(I型)和不完全型(Ⅱ型)。

　　I型为常染色体隐件遗传。通常在早期快速出现严重的未结合胆红素血症，并伴有核黄疽，引起神经系统损害。也有些患者早期无神经系统症状，直到青春期或成年突然恶化。如未经治疗，本病患儿迅速死亡。光疗和消胆胺治疗的效果随着年龄的增长变差，且不便于实施。故在出现神经系统症状前进行肝移植是有效的．不仅能纠正高胆红素血症，而且可防止核黄疸的发生。出于神经系统症状的出现难以预料，常常将患儿保守治疗至10-12岁时施行移植。保留患儿原有的肝脏并行辅助性所移植也可减轻黄疽。

　　Ⅱ型有常染色体显性和隐性遗传两种遗传方式。高胆红素血症不严重，很少出现神经系统并发症。本型患者对苯巴比妥治疗反应较好，预后好于I型。