免疫抑制剂发展及应用的哲学思考

大光

免疫抑制剂发展及应用的哲学思考
作者：刘章锁，张军军(郑州大学第一附属医院肾内科)
来源：《河南医学研究》2003年12月 第12卷第4期


1 　对免疫抑制剂发展的回顾

    免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别，具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。纵观此类药物的发展，迄今为止已经历了将近百年的时间。百年来，人类在与病魔作斗争的过程中，一直在苦苦寻觅着疗效好、使用安全的药物。医学研究者们对免疫抑制药物的不断探索与研究，新型药物的不断问世，使免疫抑制药物在临床中的应用占有越来越重要的地位。

    环磷酰胺(CTX) 最早应用于临床，后来人们发现它在体内可被肝细胞微粒体羟化，产生具有烷化作用的代谢产物而具有强而持久的免疫作用，它通过杀伤免疫细胞，影响免疫过程中的各阶段，使它作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，然而由于它较明显的副作用，使其应用受到了限制。

    1949年，由于Edward与Philip 的不懈努力，终于发现了肾上腺皮质激素并阐明了其结构和生物学效应。由于两位科学家的伟大发现，从而使糖皮质激素这一具有重要生理功能的药物得以应用于临床，给医学界带来了很大的启发和鼓舞，Edward与Philip也因此获得了1950年诺贝尔医学奖。糖皮质激素如今已是临床中最常用的免疫抑制剂，它可通过抑制巨噬细胞的吞噬功能，溶解淋巴细胞，减少针对自身抗原的自身抗体生成而抑制人体的免疫反应，广泛应用于严重急性感染、过敏性疾病、组织器官移植的排斥反应及治疗某些自身免疫性疾病等。

    然而科学家们的探索步伐并未因此而停止，他们不断创新，不断发现。1953年，George Hitchings与他的助手Gertrude Elion在研究抗癌药物的过程中实现了突破，研制成了抗癌新药6-巯基嘌呤。这类药物在体内活化成相应核甘酸后，可抑制癌细胞的核酸合成，从而阻止癌细胞的生长，他们通过深入研究癌细胞核酸代谢的规律，又将6-巯基嘌呤的结构加以改变，研制成硫唑嘌呤，它具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用，是一种免疫抑制剂。多年来，它成为防止器官移植排斥反应的有效药物，并广泛应用于多种自身免疫病的治疗。Hitchings和Elion的杰出贡献，使他们受到了1988年诺贝尔生理学医学奖的青睐。

    伴随医学的不断发展，免疫抑制剂家族的成员进一步扩大，人类征服疾病的能力也在不断增强。1972年，氨甲喋呤(MTX) 得到应用，它为抗叶酸类抗代谢药物，对细胞免疫及体液免疫均具有免疫抑制作用。1978年，环孢霉素A(CsA)作为免疫制剂首次应于临床，它为细胞因子合成抑制剂，抑制T细胞的细胞因子基因转录，阻断T细胞产生IL-2 ，干扰T细胞活化。它在G0/G1期交界处阻断T细胞激活，主要特异性的作用于T细胞或经T细胞受体复合物启动的T细胞依赖性功能，属于T细胞早期激活的抑制剂。自20世纪80年代起，CsA被陆续推广应用到各种器官和组织的移植，获得了广泛成功，开辟了器官移植的新时代，直至今日，CsA仍位居各种临床移植抑制用药之首。

    FK506是继CsA之后开发的另一种亲免疫结合剂，它可预防多种移植排斥，尤适用于肝脏移植。FK506的免疫抑制作用约为CsA的10～100倍，其急、慢性排斥反应率低，感染率低，激素用量较少，可逆转急性排斥反应，不良反应较CsA少，故有望取代CsA成为器官移植术后首选的免疫抑制剂。1989年，雷帕霉素(RPM)首次被用于抗移植排斥，它可有效地预防排斥反应，与其它药物合用，使急性排斥率下降。它可特异性干扰钙离子依赖性通道，通过抑制P70S6蛋白激酶的磷酸化及其活性来抑制细胞因子诱导的蛋白质及DNA合成。它在G1/S期交界处通过干扰非钙依赖性途径，阻断细胞周期，为T细胞晚期激活抑制剂。通过相似的途径，B细胞激活也可被直接影响。雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂，其作用不仅是抑制免疫细胞，而且抑制血管平滑肌增生和移行，减轻排斥反应。1995年，霉酚酸酯(MMF)被美国FDA批准，并迅速应用于临床，它疗效高，对增殖的淋巴细胞有很高的选择性作用，同时还能通过直接抑制B细胞增殖，阻止抗体的形成。此后一系列新型免疫抑制剂层出不穷，如生物免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(ALG)以及抗T细胞球蛋白(ATG)是借助于多克隆抗体消除或抑制T细胞，已广泛用于肾、肝、心、胰腺和骨髓移植。20世纪80年代以来，研究者们研制出了一系列针对T细胞表面标志、粘附分子、共刺激分子、抗原受体和细胞因子及其受体的单克隆抗体，有些已经在临床应用或进入临床评估阶段。所有这些免疫抑制剂的开发，凝结了无数科学研究者们的心血和汗水，正是他们的辛苦劳动，使得免疫抑制剂的发展日臻完善。

2 　辩证思维是推动免疫抑制剂应用研究的利器

    免疫抑制剂的应用也无不闪烁着辩证思想的光芒。辩证法作为一种科学的思维理论，是人们正确处理认识和改造世界中各种矛盾的重要思想武器，任何科学研究都离不开它，辩证思维的妙用能使沉闷的局面活跃起来。任何事物都有“度”，事物的“度”决定着事物质量的数量界限，由量变引起质变，对一事物的有利因素对另一事物可以是有害的，反之亦然，坏事转化为好事是要有一定条件的，人们可以对坏事有所认识，从中吸取教训。免疫现象也是如此，在一定限度内，人体的免疫系统能帮助我们预防外来病原体的干扰，清除体内的病菌，超出了这个“度”，免疫功能过低，会出现免疫缺陷；免疫功能过强，又会导致自身免疫性疾病的发生。同理，正常的免疫反应对人是有利的，而对于需要进行器官移植的病人，机体正常的免疫反应，又成了治疗中的一大障碍，直接影响着病人的生存。因此，免疫抑制剂正是在这种辩证思维的基础上，只适用于需要降低免疫机能的机体，且要注意掌握适当的量。

    Joesph Murray和Donnall Thomas把免疫抑制剂用于了特殊需要的正常人体，为器官、骨髓移植工作开创了新局面。本世纪初，器官移植工作曾屡屡失败，50年代起，出现了一些成功病例，但移植器官的存活时间极短，问题的关键不在于外科技术，而是生物排异现象，Murray权衡了减弱器官移植排异作用和降低机体免疫功能的利弊，试着在器官移植前先用免疫抑制剂。1959年，对一个肾移植受者，先用放射措施抑制机体的免疫作用，再进行肾脏移植手术，使患者存活了24年之久，为器官移植闯出了一条新路，以后虽然用放射抑制免疫法，但太危险而被放弃，出于同样的目的，他创制了一系列免疫抑制药物， 取得了显著效果。Thomas在对白血病病人作骨髓移植中也运用了免疫抑制方法，使得骨髓移植工作不断取得成功。他们两人因此而荣获了1990年诺贝尔医学奖。

    由此可见，辩证思维方法与医学研究有非常密切的关系，哲学思维与医学思维原本就是相互交叉的，哲学思维与医学思维，哲学与医学方法相互渗透，相互促进。辩证思维方法也能为医学研究提供正确的思维规则和有效的工具及手段，是医学研究不可缺少的，也是医学研究能够取得成功不可缺少的中介。

3 　免疫抑制剂应用效果的辩证思考

    矛盾存在于一切事物的发展过程中，每一事物的发展过程中自始至终存在着矛盾运动，在医学研究中，也时时事事充满矛盾。任何一项医学成果的发明，在给人类带来福音的同时，也必然对人类产生了一定的负面影响。免疫抑制剂应用于临床以来，给千百万需要治疗的病人带来了希望与新生，同时其众多的不良反应，也使不少患者苦不堪言。

    在人类的自身免疫性疾病和某些过敏性疾病中，如风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征、支气管哮喘等，自免疫抑制剂应用以来，解除了无数患者的痛苦，使他们摆脱了疾病的折磨，重新树立了生活的勇气和信心。以系统性红斑狼疮(SLE)为例，它是T和B淋巴细胞功能紊乱累及多系统的免疫性疾病，肾脏为常见的受累器官。随着新型免疫抑制剂的开发及治疗方案的改进，狼疮肾炎患者的生存率及远期肾功能保护有显著的提高。在严重的急性感染中，糖皮质激素通过其抗炎免疫抑制作用，消除对机体有害的过分强烈的炎症反应和过敏反应而迅速缓解症状，防止了脑、心、肾等重要器官的损坏，有助于病人渡过危险期。在血液系统疾病中，使用糖皮质激素、环孢素及抗淋巴细胞球蛋白等可减少具有异常免疫功能的淋巴细胞数量，抑制其异常功能，以治疗自身免疫性贫血、再生障碍性贫血及异基因造血干细胞移植时发生的移植物抗宿主病。在器官移植中，免疫抑制剂的应用，可以预防急性、慢性排斥反应，促进移植受者及移植物的长期存活，治疗或逆转排斥反应，使器官移植的成功率大大提高。尤其是近些年来多种免疫抑制剂的联合应用，极大的增强了治疗效果。

    然而，免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制，在治疗的同时不可避免地会损伤患者的免疫防卫能力，致使患者抗感染能力下降，恶性病变的危险增加，除造血和免疫系统外，还损伤肝、肾和消化道功能，造成神经和内分泌功能紊乱以及引发某些过敏反应等。如环磷酰胺可引起患者脱发，致出血性膀胱炎，如尿频、尿痛、血尿，蛋白尿等。糖皮质激素可加重或诱发感染，诱发胃溃疡，合并出血和穿孔，引起代谢紊乱，升高血压、血糖、血脂，引起骨质疏松，兴奋中枢神经系统致失眠等不良反应。硫唑嘌呤可致胆汗淤积和肝细胞损害。MTX有消化道损害症状，如口腔溃疡、血便等，尚可致畸胎、死胎。环孢霉素具有肾、肝及神经系统毒性，并可导致高血压，继发感染和肿瘤的发生。FK506也具有肾毒性，而且在神经毒性方面还甚于CsA，并对胰岛β-细胞有损伤，诱发糖尿病。雷帕霉素可引起白细胞减少，血小板减少和高脂血症。霉酚酸脂则可引起呕吐、腹泻等胃肠道症状，白细胞减少症，败血症以及高血尿酸、高血钾、肌痛或嗜睡等。一系列的不良反应使得一些病人在接受治疗的同时，也饱尝了免疫抑制剂大量长期应用而带来的痛苦，有些病人病情变得更加复杂以至恶化，连医生也束手无策。

4 　对免疫抑制剂发展的展望

    人类对事物的认识是一个辩证的能动的反映过程。它受历史条件、经验和知识水平、实验条件及占有资料的限制，而在一定的历史时期具有一定的历史局限性。但这只是暂时现象，因为事物的矛盾总是推动着事物的发展，在事物的不断发展变化中，矛盾又不断得到解决，事物的局限性也不断缩小。

    虽然，免疫抑制剂已经有了长足的发展，为人类同疾病的斗争提供了强大的武器，但是从它们的临床应用来看，也存在着不少局限性。充分利用免疫抑制剂间的协同作用，发挥药物的最佳疗效，减少药物毒副作用，是人们进一步深入研究的目标。研究出更多更高效而毒副作用更小的免疫抑制剂，一直是医学家们的梦想。虽然距离这一目标还有相当远的路要走，但为实现这一梦想，不少医学家们仍在孜孜以求，不断探索。因为他们坚信，随着免疫药理学、免疫生物学及相关边缘学科的发展，对免疫抑制剂的研究一定会越来越深入，新型免疫抑制剂一定会不断诞生。

    医学的发展道路是曲折而漫长的，任何一项科技成果的取得都来之不易，它包含了几代人甚至几十代人的辛勤劳动。然而正是医学研究者们这种锲而不舍的研究精神，造就了一个又一个奇迹，为人类的生存与发展，为人类与病魔的斗争，打下了坚实不可催的基础。

洋芋头

晕死，当年哲学课是最容易上课睡觉的

笑乐汉

因人而异！急'盼大光牌免疫抑制剂问市{:soso_e142:}

凉言

盼副作用更少的药早一点问世，把506换一下。

普洱茶

谢谢大光！

大光

笑乐汉 发表于 2013-9-9 15:39
因人而异！急'盼大光牌免疫抑制剂问市

等“大光法”器官移植术问世，我们就不用吃药了。{:soso_e128:}

大光

洋芋头 发表于 2013-9-9 15:33
晕死，当年哲学课是最容易上课睡觉的

治疗失眠，睡前读哲学书是一种好办法。

风雪夜归人

怀着希望等待。

OJ(海鸥）

大约15至20年就会有一种新药或新技术出来，如此推算，我们只需再等待10年就会有不吃药的技术来咯！

大光

普洱茶 发表于 2013-9-10 11:04
谢谢大光！

《请各位老大议论议论，关注肝移植术后新发自免肝的问题！》——这个帖子值得学习、思考。