器官移植受者感染诊治进展

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器官移植受者感染诊治进展
作者：四川大学华西临床医学院 刘自贵
来源：《现代临床医学》 2012年4月 第38卷 第2期


    移植器官受者感染是接受实体器官移植术后患者发生的细菌、病毒、真菌或支原体等各种病原感染，常直接影响移植近期和远期病人及移植器官存活率，在移植受者死因方面仅次于排斥反应。……用免疫抑制剂减少了器官移植后排斥反应的发生，却增加了移植受者机会性感染危险。移植后感染临床表现复杂，诊治难度大。现就移植后感染状态、特征、防治对策作简要介绍。

1 器官移植受者感染现状

1.1 感染发生率  移植术后1年内70%的患者至少发生1次感染，移植早期感染死亡达40%～78%，术后1年75%的病倒先后发生不同类型的感染。移植后死亡病例中约70%死于肺部感染。也有10%因感染需停用免疫抑制剂或减量而导致移植器官功能丧失。

1.2 病原体

1.2.1 细菌  细菌感染占64%。常见革兰阴性细菌有大肠埃希菌、铜绿假单胞菌(PA)、鲍曼不动杆菌(AB)、肺炎克雷伯菌、沙门菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、军团菌、流感嗜血杆菌等；革兰阳性细菌有金黄色葡萄球菌、肠球菌、李斯特菌、诺卡菌等；厌氧菌有产气荚膜杆菌、难辨梭状芽胞杆菌等。其中，甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS)，如MRSA，以及多重耐药菌(MDR)，如耐多药结核杆菌(MDR－TB)、MDR－AB、MDR－PA等感染治疗困难。

1.2.2 病毒  病毒感染占31%，如巨细胞病毒(CMV)，单纯疱疹病毒(HSV)，带状疱疹病毒(VZV)，乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒HCV)，EB病毒(EBV)，人类嗜B淋巴细胞病毒(HBLV)、乳头状瘤病毒(HPV)等。

1.2.3 真菌  真菌感染率占5%。以假丝酵母菌、曲霉菌为常见，其次为新型隐球菌、卡氏肺孢子菌(Pnecumcystis corinic)。有报道肾移植术后侵袭性肺曲霉菌病(IPA)发生率0.5%～2.2%，病死率50%～100%。研究认为过度预防使用氟康唑及广谱抗真菌药物治疗，会增加毛霉菌和曲霉菌等少见真菌感染率。

1.2.4 支原体  肺炎支原体(Mp)常引起支原体肺炎，唾液支原体(M. salivarium)、口腔支原体(M. orale)、生殖支原体(Mg)、穿透支原体(Mpe)等多具有机会性感染特点。

1.2.5 其他  如弓形体感染引起的弓形体病(Toxoplasmosis)等。

2 感染危险因素及感染特征

2.1 器官移植受者感染危险因素  移植术后免疫抑制剂持续使用，导致患者免疫力低下，是容易发生感染的根本原因。深静脉导管、导尿管置管时间长，导管周围生物膜形成，感染易持续存在。移植术中大量输血可使粒细胞、巨噬细胞减少，促进肺部等感染。术后长期用广谱抗菌药物，抑制敏感细菌，耐药细菌过度生长，导致二重感染。术后3周血肌酐浓度仍然升高者，可导致微循环障碍、酸碱平衡失调，引起器官损害；术后4周FK506用量大；激素影响免疫应答，吞噬细胞移动因子下降等，均可增加感染危险性。

2.2 感染临床特点  移植后常采用抗微生物预防措施，使微生物耐受抗感染药物，改变了机体感染模式。感染部位常见于呼吸道、消化道、泌尿道，脑组织、移植物、心内膜、血管通路、A－V瘘、皮肤软组织，或菌血症或败血症等。移植后感染可大致分为早期(1月以内)、中期(1～6月)、后期(6月以后)3个阶段。

2.2.1 早期感染特点  移植术后1个月内呼吸道感染占54.6%，泌尿道占40.7%。感染病死率达21.9%。有术前潜在感染复发，有伤口、导尿管、支架管外源性感染。有的与手术操作、中心静脉穿刺、外分流引流管、支气管内插管等医源因素有关，或与异物、坏死组织等有关。常见感染是细菌性、病毒性肺炎，腹部脓肿或腹膜炎、肝脓肿(与肝动脉血栓形成有关)、胆管炎等，可多部位同时或先后发生感染。致病菌多为革兰阴性杆菌，常有较强耐药性。近年来，产ESBLs菌及MRS检出率增加。研究提示，人类肠道等微生物态系统中可存在多药耐药的共栖菌，构成条件致病菌及耐药基因的重要来源。

2.2.2 中期感染特点  移植术后6个月内由于大剂量免疫抑制剂的应用，感染的病原体细菌相对减少，病毒明显增多如CMV、EB感染等。也可有弓形体、结核杆菌、卡氏肺孢菌，或诺卡菌感染。诺卡菌在实体器官移植者中感染率为0.7%～3%，感染部位常在皮下、神经组织等，临床出现症状较晚，影像学可表现为脑脓肿。这阶段患者发热原因既有细菌感染，也有病毒感染及同种异体移植物的排斥，诊断较为困难。

2.2.3 后期感染特点  移植器官功能如肝肾功能良好者，虽然免疫抑制剂逐渐减量，但仍处于免疫抑制状态，某些条件致病体，如军团菌、难辨梭状芽胞杆菌、单核细胞增生李斯特菌、支原体、沙门菌、巴尔通体、马红球菌(Rhodococcus equi)等可引起感染。马红球菌于1923年首次发现，是细胞兼性寄生菌，可持续破坏肺泡巨噬细胞，使肺部出现浸润病变、空洞、多叶肺损伤或胸腔积液等，可发生在移植术1年后的任何时间，及早诊断，选用合理抗菌药物治疗预后较好。

3 器官移植受者感染诊断

3.1 临床诊断  器官移植后感染主要取决于移植受者免疫状态和感染危险因素暴露的强度。因此，完整的病史收集和全面的体格检查，对器官移植患者感染的临床诊断具有重要意义。根据实体器官移植后不同阶段，免疫抑制剂使用情况，临床感染症状、体征，以及常规检验结果，常可对移植后感染作出初步诊断。特别注意这类患者因免疫抑制剂的应用而使感染表现不典型，容易被误诊或漏诊。及时确定感染部位与感染病体类型，对于早期有针对性的治疗、改善患者预后等均至关重要，应引起临床医师高度重视。

3.2 病原学诊断

3.2.1 细菌感染  根据感染症状体征，尽早酌情采集口咽分泌物、气管内分泌物、尿液、粪便、伤口分泌物、血液、痰液、胸水、腹水、骨髓、脑脊液或引流液等标本，作细菌培养(必要时厌氧菌培养)及抗菌药物敏感试验，不仅是感染确诊的证据，也是指导抗菌药物应用的重要依据。疑似结核杆菌感染者，对标本抗酸染色检查有助于诊断。

3.2.2 病毒感染  病毒分离鉴定比较困难，常根据其抗体或抗原或病毒核酸检测而确诊。检测血清HBVM、抗HCV抗体，利于HBV、HCV感染的诊断。特异性EBV IgM型抗体(抗EBV－IgM)阳性是EBV急性感染的依据。PCR检测CMV－DNA、乳头状瘤病毒DNA(HPV－DNA)等有助于CMV、HPV感染的诊断。补体结合抗体荧光免疫试验(ELISA)法对检测CMV等特异性IgM、IgG有参考价值。

3.2.3 真菌感染  采集痰液、血液、尿液、大便或胸水进行真菌培养，结合临床表现可确诊。真菌特异性核酸或胞壁成分葡聚糖抗原检测有参考意义。PCR检测痰液中卡氏肺孢菌核酸，使用快速闭管定量PCR(touch－down PCR)法，以主要表面糖蛋白(MSG)基因作为扩增目标，其敏感性为88%，特异性为85%。日本学者多项研究后认为，1,3－β－D葡聚糖(glucan,G)可用于卡氏肺孢菌肺炎的血清学检测。

3.3 其他  肺细菌感染胸部X线片检查可显示肺实质浸润、大小不等片状阴影，或实质浸润中密度不等，合并结节、肺不张等多种形态。真菌感染可为高密度肺部结节周围绕以浸润环或结节、空洞样病变。支原体感染表现为非典型肺炎或间质性肺炎，肺纹理多而乱，呈网格、条索状，反复摄片或高分辨CT(HRCT)有助于诊断。必要时局部活检对卡氏肺孢菌、组织荚膜胞浆菌、弓形体等确诊具有重要意义。有报道认为，血清C反应蛋白(CRP)可作为诊断移植术后感染与急性排斥反应的一个敏感但非特异性指标。

4 器官移植受者感染防治对策

4.1 预防策略  移植术前检查，如结核菌素皮试，胸部X线片，尿培养，大便培养，寄生虫，HIV、HBV、HCV、HSV、CMV等标记物，以及肺孢子菌、弓形体，水痘－带状疱疹病毒相关检查。治疗糖尿病等各种慢性病，消除潜在感染病灶。术后防治肺部感染；保持各种引流通畅，尽早去除侵入性管道；促进肠胃功能恢复，尽早肠内营养；重视围手术期肠道去污染治疗；早期用微生态调节剂；密切微生物监测，明确病原学变化、耐药情况及敏感抗微生物药物，以便针对性进行病原治疗。

4.2 抗感染治疗对策  免疫抑制剂酌情减量，必要时暂停或停用。加强全身支持疗法，如少量多次输新鲜血液，或血浆、白蛋白，静脉输注免疫球蛋白。加强对症治疗(如物理降温等)、病灶处理(引流脓液等)。针对感染病原体酌情选用抗细菌或抗真菌、抗病毒、抗支原体药物治疗(剂量、用法见参考教科书或药物手册)，密切注意防治不良反应。

4.2.1 抗细菌治疗  器官移植术后常见革兰阴性杆菌感染，且与国外报道多重耐药革兰阴性菌中排在前三位的分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌(PA)相似。PA耐药趋势日益严重，特别对碳青霉烯类药物耐药率上升较快。外排泵机理可能是造成铜绿假单胞菌对美罗培南耐药的主要原因之一。Kaleem等报道产金属β内酰胺酶(MBL)的不动杆菌、铜绿假单胞菌比率较高。MBL能水解除单环类抗菌药物以外的几乎所有β内酰胺类药物，而对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗菌药物耐药。对耐多药革兰阴性细菌感染，首选含酶抑制剂(如舒巴坦等)的半合成青霉素或三代头孢类药物疗效较好。对MRSA感染首选万古霉素治疗。MRSA肺炎单用万古霉素尤其人工通气相关肺炎(VAP)疗效不佳，因其渗入肺泡细胞和肺泡液的量低，杀菌活力减弱，小样本临床试验显示万古霉素联合利福平可获得较好疗效。严重感染可经验性用强有力抗菌药物，以迅速控制病原菌。获致病菌后根据药敏试验调整方案。联合用药可增强疗效，但也可导致菌群失调而增加治疗难度。厌氧菌感染首选甲硝唑，也可用替硝唑或奥硝唑，或头孢西丁、头孢替坦等。选用抗菌药物见表1。疗程2周左右，有转移感染灶者适当延长，一般用至体温正常及感染症状、体征消失后5～10d。



4.2.2 抗真菌治疗

4.2.2.1 假丝酵母菌感染  吡咯类药物可抑制假丝酵母菌胞膜麦角固醇合成，使胞膜结构和功能受损导致其死亡。可以选用氟康唑或伊曲康唑，或伏立康唑(Voriconazole)。如吡咯类治疗效果不好，可以用棘白菌素类治疗，如卡泊芬净(caspofunin)，剂量为50mg/d，或米卡芬净钠(micafungin)50～150mg/d，静脉滴注，疗程均为7～10d。

4.2.2.2 侵袭性内脏曲菌病  首选伏立康唑(见表2)，剂量为8mg/(kg·d)，体质量＜40kg者剂量为200mg/d，静脉滴注。次选多烯类两性霉素B(AmB)，AmB可与真菌胞膜甾醇成分结合，改变膜透性致胞浆外渗使真菌死亡。AmB静脉滴注，剂量从0.01mg/(kg·d)开始，逐渐加至0.6～1.0mg/(kg·d)，总量2～3g，疗程视病情而定。如病人不能耐受AmB不良反应，可用脂质体两性霉B 3～5mg/(kg·d)，或卡泊芬净，或白沙康唑(Posaconazole)200mg，每天4次，病情稳定后剂量减半继续应用。

4.2.2.3 肺孢子菌病  复方磺胺甲基异恶唑(SMZ/TMP)可抑制肺孢菌滋养体增殖，是预防和治疗的一线药物。二线药物戊烷咪(pentamidina)和阿托伐醌等主要用于SMZ/TMP无效或对磺胺过敏者。戊烷咪抑制二氢叶酸还原酶，使肺孢菌细胞停滞在G0～G1期，S和G2期细胞减少，从而起治疗作用，疗程10～21d。近年已有这类药物治疗失败的报道，原因与肺孢菌的二氢喋酸合成酶基因突变有关，可用棘白菌素类治疗。Hof等报道1例Wegener肉芽肿合并肺孢菌肺炎，卡泊芬净治疗后症状明显好转。



4.2.3 抗病毒治疗

4.2.3.1 CMV感染  尚无满意的抗CMV药物。阿昔洛韦对本病无效。可用更昔洛韦(ganciclovir)和膦甲酸钠(Fascarnet)治疗。膦甲酸钠对CMV－DNA聚合酶有抑制作用。更昔洛韦可抑制CMV病毒DNA聚合酶，减少CMV－DNA合成，但对细胞内潜伏的病毒基因无效。静脉滴注更昔洛韦5mg/(kg·d)，tid，疗程14～21d，停用后CMV可重新复制活跃，因此需维持用药数月或更长。更昔洛韦可出现白细胞、血小板减少等不良反应。也有发现某些CMV毒株对更昔洛韦有一定程度耐药性，对CMV肺炎可能无效。CMV特异性免疫球蛋白适用于预防移植器官供者阳性而受者CMV抗体阴性者。CMV特异球蛋白可降低感染严重程度。CMV活减毒疫苗(Towne)可使病情明显减轻，提高移植器官存活率。

4.2.3.2 带状疱疹  主要是对症治疗。局部可用阿昔洛韦溶液外敷，口服止痛剂，严重疼痛影响睡眠者可用曲马多、三环类抗抑郁药物等。重症特别是发生于眼部的带状疱疹，可用阿昔洛韦5～10mg/(kg·d)，静滴或肌注，bid；或泛昔洛韦500mg/d，口服，tid；对阿昔洛韦耐药者可用膦甲酸钠40～60mg/(kg·d)，静脉滴注，tid，疗程均为7～14d。用碘苷或阿昔洛韦滴眼液滴眼，tid。带状疱疹性角膜炎和虹膜睫状体炎可用0.1%地塞米松眼药液滴眼，q2h，有效后逐渐减少滴眼次数。

4.2.3.3 EBV感染  阿昔洛韦及其衍生物在体外试验有拮抗EBV作用。对慢性EBV感染可有暂时缓解。阿昔洛韦、干扰素等可使EBV载量短暂下降，停药后病毒载量常再升高。慢性活动性EBV感染根本的治疗是重建机体对EBV的有效免疫力，彻底清除被EBV感染或克隆增殖的淋巴细胞，因此输注自体或供体特异性T细胞可能有治疗前景。肾上腺皮质激素对咽部及喉头有严重病变或水肿者，可使炎症迅速消退。激素也可用于有中枢神经系统并发症、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、心肌炎、心包炎等患者。

4.2.4 抗支原体治疗  支原体无细胞壁，故对影响细胞壁合成的青霉素、头孢菌素、万古霉素、磺胺等抗菌药物均耐药，而对干扰膜蛋白和胞浆蛋白合成的四环素、红霉素、阿奇霉素、林可霉素、氨基苷类、氟喹诺酮类药物敏感。常用四环素口服，孕妇及8岁以下儿童不宜用四环素；亦可用红霉素口服，疗程7～10d。多于治疗后24h体温下降，临床症状好转，X线表现须7～14d后才恢复。

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