肾移植手术后保肝药物对环孢素血浓度的影响

大光

肾移植手术后保肝药物对环孢素血浓度的影响
作者：王羽 1，谢经 2，乔小云 1
(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药剂科；2.南京医科大学药学院临床药学专业)
来源：《医药导报》 2014年1月 第33卷 第1期




    环孢素(cyclosporin A，CsA)是一种强效的免疫抑制药，目前广泛用于器官移植手术后的抗排斥反应和某些自身免疫性疾病的治疗，该药物在发挥药效的同时，表现出明显的药动学个体差异以及狭窄的治疗窗，同时由于药物相互作用导致的不良反应也十分常见，主要是与剂量相关的肾毒性、肝毒性等。笔者收集了南京大学医学院附属鼓楼医院2011年1月～2012年4月共56例行肾移植手术后患者资料，对合并使用保肝药物对CsA血浓度的影响进行回顾性分析，以期为临床合理使用CsA提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器 VIVA-E临床化学分析仪(德国Dade Behring inc公司)；高速离心机(Abbott laboratories公司)；WH-2微型漩涡混合仪(上海沪西分析仪器厂有限公司)；微量移液器(德国Eppendorf公司)。

1.2 试药 Emit CsA试剂盒(批号:6Ｒ081ul-Z4，6Ｒ081ul-A1A，6Ｒ081ul-A5)；CsA质量控制试剂盒(批号:8890)；CsA定标液(批号:6Ｒ349ul-24A)；CsA样本前处理液(批号:6Ｒ459ul-A1A，6Ｒ459ul-A4)，以上试药均为德国Dade Behring inc公司生产。

2 方法

2.1 病例回顾性分析 2011年1月～2012年4月因慢性肾功能不全、慢性肾衰竭引发尿毒症行“同种异体肾移植术”患者，共56例，其中男50例，女6例，年龄16～57岁，平均(37.23±8.44)岁。

2.2 治疗方案 56例肾移植患者手术后均采用CsA(诺华制药有限公司，批准文号:国药准字H20090496)+霉酚酸酯(商品名:骁悉，罗氏制药有限公司，批准文号:国药准字H20031240)+泼尼松(上海信谊药厂有限公司，批准文号:国药准字H31020675)三联免疫抑制治疗方案。于手术后第3天开始口服泼尼松80mg，每隔2d递减10～20mg，直至30mg剂量维持半年，半年或1年后改为15mg/d，维持剂量10mg/d；霉酚酸酯于手术后第2天开始口服1500mg/d，维持用药；CsA于手术后第3天开始口服，初始剂量为8mg/kg/d，每天服用2次，早晚各1次，一般1个月后，每2周减量1mg/kg/d，至3～5mg/kg/d维持，并根据CsA血浓度及临床情况及时调整剂量。

2.3 血样的采集与处理 手术后患者连续服用CsA 3d后进行静脉采血，达到稳态浓度前每2d测定1次，1个月内每周监测1次，2～6个月内每2周监测1次，半年以上定期监测。于服药前和服药后2h静脉采血1mL，抽血时间误差＜10min，肝素抗凝处理。所测浓度分别为谷浓度(C0)和峰浓度(C2)。

2.4 测定方法 取上述全血血样或质量控制品(质量控制品化冻平衡至室温)，轻摇混匀后分别吸取100μL，加入前处理液300μL，置微型旋涡混合仪上混合30s以上，使混合后溶液颜色均匀一致，室温下静置2min，放入高速离心机中，以11000r/min速度离心10min，将上清液倾入样本杯中，放入VIVA-E临床化学分析仪中测定。测定过程中的质量控制均符合标准。

2.5 统计学方法 略

3 结果

3.1 肾移植手术后使用保肝药物的情况 56例肾移植术接受者中，48例使用了保肝药物，占85.71%；8例未使用保肝药物，占14.29%。可见，患者实行肾移植手术后，大部分情况下会采用保肝药物进行保肝治疗，以尽量降低CsA对肝脏的损害。

3.2 肾移植手术后常用保肝药物的种类构成 肾移植受者手术后常用的保肝药物有还原型谷胱甘肽注射液(38例，67.86%)，复方甘草酸苷(注射液24例，42.86%；片剂14例，25.00%)，多烯磷脂酰胆碱(注射液12例，21.43%；胶囊4例，7.14%)，异甘草酸镁(10例，17.86%)，水飞蓟素(2例，3.57%)等。

3.3 肾移植手术后使用保肝药物与CsA之间的关系 患者手术后服用CsA，血药浓度达稳态后，阶段性使用保肝药物。使用保肝药物前后监测CsA血浓度(C0、C2)。主要探讨肾移植手术后较常用的保肝药物，包括还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁与CsA浓度之间的关系，见表1。筛除合并使用两种及两种以上的保肝药物期间测定的血药浓度数据。



    还原型谷胱甘肽注射液与其他保肝药物之间的CsA治疗浓度差异有统计学意义(P＜0.05)，其他保肝药物之间两两比较CsA治疗浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。

4 讨论

    合并用药方案的选择一定程度上与医师的用药习惯和治疗经验有关，但临床用药更大程度上还要考虑患者手术后的病理和生理状况，例如肾移植手术后早期多使用注射剂，如还原型谷胱甘肽注射液、复方甘草酸苷注射液等，药物直接通过静脉途径进入体内，可以迅速分布，发挥治疗作用，而在手术后晚期患者基本生理功能逐渐恢复，可采用口服给药，多使用片剂，如复方甘草酸苷片等。

    肾移植受者手术后，进行保肝治疗具有阶段性，在服用CsA期间，患者先后可能使用不同的保肝药物，而不同保肝药物在使用和不使用期间CsA的治疗浓度是有变化的。

    使用还原型谷胱甘肽注射液期间CsA的浓度略低于不使用期间CsA的浓度，但两者之间差异无统计学意义(P＞0.05)。经检索查新，笔者尚未见国内有关还原型谷胱甘肽注射液与CsA相互作用的文献报道，其对CsA浓度的影响有待进一步研究。CsA主要经肝脏细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)酶代谢。本研究发现，除还原型谷胱甘肽注射液外，其他保肝药物均会影响肝脏CYP酶系，主要抑制CYP450的同工酶CYP2E1和CYP3A的活性。多烯磷脂酰胆碱对肝药酶CYP2E1有抑制作用，复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸苷片和异甘草酸镁为临床常用的甘草酸类保肝药物，研究表明，其主要成分甘草酸二铵可抑制肝脏CYP2E1和CYP3A活性。因此使用上述保肝药物后会影响CsA在体内的代谢，导致CsA血浓度升高。

    药物间相互作用最重要的机制是药物对肝脏CYP酶系的影响，CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1是其中3种主要代谢酶，是造成药物间相互作用的重要原因，提示肾移植患者在合并用药时，应关注其对CsA血浓度的影响，以期保证免疫抑制效果，减少不良反应和排斥反应。

参考文献 略

大光

    在动物实验研究中，1998年第6期《中国药理学通报》文章——《甘草酸对小鼠安替比林及醋氨酚代谢的影响》报告，甘草酸能诱导小鼠安替比林代谢，抑制醋氨酚代谢，对肝细胞增殖无影响。据发表于2009年的一篇帖子——《甘草影响器官移植免疫抑制剂的效果》报告，台湾化学家让实验室大鼠服用环孢霉素，并且让其中一部分服用各种剂量的纯甘草甜素和自然的甘草提取物。远出乎这组科学家预料的是，服用甘草或甘草甜素的大鼠的环孢霉素浓度下降。因此，“建议器官移植患者避免服用甘草”。

    动物实验也有略不相同的研究结果，1999年第9期《中国中药杂志》——《甘草酸在小鼠体内的代谢自诱导作用》报告，甘草酸确能诱导其自身代谢，但该作用与甘草酸的给药途径有关，甘草酸灌胃能诱导小鼠甘草酸自身代谢，腹腔注射对其无影响。甘草酸口服给药时在消化道经细菌及消化酶作用，水解成葡萄糖酸和甘草次酸，然后吸收入门静脉。因此，口服甘草酸与注射给药不同，最终进入血液的是甘草次酸，提示甘草次酸可能才是P450诱导剂。2000年8期《第四军医大学学报》——《甘草酸和苯巴比妥钠对小鼠肝P450 3A酶的影响》报告，甘草酸对小鼠肝P450 3A酶活性、蛋白含量及其mRNA表达无明显影响。2009年3期《中国中药杂志》——《18β-甘草酸和18α-甘草酸对大鼠原代肝细胞CYP3A酶表达的影响》报告，甘草中的2种成分18β-甘草酸和18α-甘草酸在转录水平上分别上调和下调大鼠肝细胞CYP3A(细胞色素P450 3A)的表达。

    在临床观察研究中也出现了一些似乎矛盾的结果，发表于2012年第7期《医药导报》的一篇文章——《联合用药对环孢素A血浓度影响的研究进展》（作者：王羽、乔小云、王璐璐、张静）报道，“笔者在对临床肾移植患者进行CsA血浓度监测过程中，发现应用复方苷草酸苷患者CsA血浓度往往低于未使用的患者，并且与自身相比CsA血浓度也低于未使用之前。”作者推测，“移植受者术后合并应用以甘草酸为主要成分的复方甘草酸苷，极有可能诱导肝药酶加速代谢CsA，致使其血浓度相对较低”。但仅过了不到2年，2014年1月第1期《医药导报》——《肾移植手术后保肝药物对环孢素血浓度的影响》，就是上文，同一作者，就给出了不同的结果。这说明了保肝药物对环孢素血药浓度影响的复杂性，正如上文作者所提示，肾移植患者在合并用药时，应关注其对CsA血浓度的影响，以期保证免疫抑制效果，减少不良反应和排斥反应。

九九

学习！谢谢！

yexiankui

我现在吃的是水飞蓟，化验结果比原来是低些。

大光

yexiankui 发表于 2014-10-8 16:37
我现在吃的是水飞蓟，化验结果比原来是低些。

我吃益肝灵片（水飞蓟）每天4片，没有观察服药前后对环孢素血浓度的影响，不过我的环孢素血药浓度的确不高。