优化应用麦考酚酸的临床策略

大光

【《中华器官移植杂志》·诺华专栏·文章】
优化应用麦考酚酸的临床策略
作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所  宫念樵  陈知水
来源：《中华器官移植杂志》  2010年31卷第02期、第03期


    麦考酚酸(MPA)是次黄嘌呤核苷-5'-单磷酸脱氢酶的抑制剂，它优先耗竭T淋巴细胞和B淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷，从而抑制细胞增殖，抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成。MPA的临床应用显著改善了移植物和受者的生存质量，但仍存在消化道不良反应、骨髓抑制及感染增加等问题。吗替麦考酚酯(MMF)是目前使用广泛的MPA前体药物，但其不良反应降低了受者对药物的耐受性和依从性，影响MPA的药物暴露量。而新近开发的麦考酚钠以钠盐代替酯基团，采用肠溶剂型，明显降低了消化道的不良反应，有利于维持MPA的有效暴露量，提高其免疫抑制效果和受者的生存质量。麦考酚钠的应用可以推进钙调磷酸酶抑制剂减量方案的实施，使初期大剂量应用麦考酚酸后再恢复常规剂量的强化治疗方案得以实施，从而推动免疫抑制治疗方案的进一步优化。

    一、MMF的优点和不足

    MMF已被证明是一种强效的高选择性的免疫抑制剂。一项研究将8485例采用MMF的受者与48 436例采用硫唑嘌呤者进行比较，发现MMF可以使慢性移植物功能丧失减少27％。尽管MMF在临床应用中体现出明显的优势，但仍存在相关并发症，主要为骨髓抑制、胃肠道不良反应及感染。Knoll等对采用MMF的213例受者进行回顾性分析，发现需要调整剂量的受者占59％，其调整原因，55％为白细胞减少，22％为胃肠道并发症，7％为感染。多因素分析表明，MMF的被迫减量低于标准剂量(每天2 g)时，急性排斥反应(AR)的发生率增加4％。Bunapradist等发现，采用MMF而出现消化道不良反应的受者，MMF的剂量调整明显增加了移植物功能丧失的比例，其风险系数比例在未调整剂量组(n=1681)、减量少于50％组(n=299)、减量超过50％组(n=455)及停用组(n=1240)分别为1.0、1.64、2.36和2.72。除减量少于50％组外，各组间的差异有统计学意义。

    良好的疗效需要受者获得足够的MPA暴露量。Takemoto等研究发现，胃肠道不良反应的发生降低了受者对MMF的依从性，受者被迫减量或停用药物，从而导致MPA不能达到治疗剂量，增加了急性排斥反应的发生率，不利于移植物的长期存活，最终也增加了医疗总费用。

    二、MPA家族的新成员——麦考酚钠肠溶片

    麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)是以MPA为基础研发的一种新药物，与MMF比较，EC-MPS以钠盐替代了酯基团，由此带来2个效应：(1)去除了酯基团对消化道的不良作用；(2)EC-MPS具有更小的相对分子质量，为达到足够的MPA暴露量，通常EC-MPS的标准剂量为1440 mg/d，MMF为2000 mg/d。此外，肠溶片剂型也减轻了MPA对胃肠道的刺激。因此，理论上，EC-MPS的消化道不良反应较MMF轻。

    Chan等观察了使用EC-MPS和MMF者的消化道耐受性，发现采用EC-MPS者在腹痛、返流综合征、腹泻、消化道不良反应及便秘等方面的症状均较MMF轻。Bolin等比较使用MMF和EC-MPS 1个月及EC-MPS 3个月时的消化道不良反应，发现EC-MPS明显减轻了受者消化道的负担。

    Vincenti等发现，在环孢素A(CsA)+MPA方案中，能够耐受足量的EC-MPS者占95％，能够耐受MMF者占86％；在他克莫司(Tac)+MPA方案中，可以耐受EC-MPS者占87.2％，能够耐受MMF者占70.7％；520例使用MMF者和112例采用EC-MPS者，在与CsA联用时，采用MMF者因各种原因需要减少MMF用量者占36.3％，而采用EC-MPS者仅14.3％需要减量；在与Tac联用时，采用MMF者因各种原因需要减量者占47％，采用EC-MPS需要减量者占46.4％；所有受者中，采用MMF者因各种原因需要减量者占41.7％，而采用EC-MPS者有30.4％需要减量。

    三、优化应用麦考酚酸(MPA)的方案

    无论何种情况，减少MPA的用量都会明显增加发生急性排斥反应和治疗失败的风险。因此，在维持治疗中，优化应用MPA的治疗方案具有重要意义。仅应在出现严重不良反应如巨细胞病毒(CMV)感染、白细胞/血小板减少及贫血时才考虑减少MPA的用量。在出现消化道不良反应时，建议首先考虑转换应用新剂型的MPA(将吗替麦考酚酯转换为麦考酚钠肠溶片)；在排除其他致病原因后，可以考虑减量应用MPA。目前，在以他克莫司为基础的免疫抑制方案中如何优化使用MPA，尚无确切数据，有待进一步观察。

    受者服用MPA类药物后，血MPA浓度有一个逐步升高的过程，目前，临床将MPA的曲线下面积(AUC)界定为30～60mg·h/L。Hale等发现，若受者术后每天仅服用吗替麦考酚酯(MMF)1 g，其血MPA浓度始终难以达到治疗窗范围。若每天服用MMF 2 g，则在服药10d以后才达到MPA治疗窗下限，若受者每天服用MMF 4 g，则其血药浓度将迅速进入治疗窗内，至服药20d左右时AUC将超出治疗窗的上限。由此可见，服用标准剂量的MMF，在移植后的一段时间内MPA的有效暴露量不足。

    MPA类药物的吸收有其特点。有研究者将48例受者随机分成2组，分别服用标准剂量的MMF和麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)。第15天时，MMF组大部分受者AUC值低于治疗窗下限，EC-MPS组有近一半受者AUC低于治疗窗范围下限。至第90天时，EC-MPS组大部分受者的AUC位于治疗窗范围内，仅有少数受者的AUC分别低于治疗窗下限或高于治疗窗上限，MMF组的分布更为散在，多数受者的AUC位于治疗窗的偏低范围。至第180天时，2组受者的AUC值散在分布特征仍然存在，EC-MPS组受者的AUC值位于治疗窗范同内或超过治疗窗上限。MMF组受者的AUC在低于、位于和高于治疗窗范围的3个区间均有分布。这一观察表明，使用标准剂量的MPA在用药后的2周内存在药物暴露量不足的情况，即使到了术后较长时间，由于MPA的个体差异性，仍有部分受者位于治疗窗以下的不安全范围内，MMF的这种趋势较EC-MPS更为突出。

    四、MPA强化治疗方案

    虽然MPA的暴露量与排斥反应关系紧密，而采用MPA标准用量者中，仅有50％受者在移植后早期可以进人有效治疗窗范围，监测血MPA浓度对临床调整药物用量而言意义有限，且不及时，那么设计一种移植后早期强化治疗方案，使血MPA浓度在术后近期能迅速达到有效治疗窗范围很有必要。

    强化方案的目标是移植后尽早使MPA的AUC值超过30mg·h/L。Hale等的研究已经证明，在使用MMF 4 g/d的受者中，术后血MPA浓度立即达到治疗窗范围，而使用MMF 3 g/d者，其血MPA浓度在1个月左右才达到治疗窗范围。借鉴这个发现，德国3个移植中心和多个国家的移植中心在利用EC-MPS的强化治疗方案中，术后2周内将EC-MPS用量设为2880mg/d，术后3～6周，设为2160mg/d，6周之后，将EC-MPS用量恢复为1440mg/d；而在常规剂量组中，EC-MPS用量一直维持在1440mg/d。所有受者同时使用环孢素A+糖皮质激素+巴利昔单抗。观察强化治疗方案中血MPA浓度达到有效AUC(>40 mg·h/L)的可行性和安全性，比较该方案的疗效。常规剂量组在用药后3周内AUC值偏低，6周后才逐渐接近40 mg·h/L；强化治疗组从用药第3天起AUC即超过40mg·h/L，其后一直稳定维持于该水平。结果表明，强化治疗能使受者的血MPA快速、稳定地达到治疗窗范围。2个组胃肠道不适、感染、血液系统功能紊乱等不良反应发生率的差异均无统计学意义，2个组在移植物功能丧失率及受者死亡率等方面的差异也无统计学意义，但强化治疗组急性排斥反应发生率仅为3％，而常规治疗组为17％，两组间的差异有统计学意义(P<0.05)。由此可见，强化治疗方案可使MPA的暴露量迅速达到有效治疗窗范围，具有良好的耐受性和有效性，能够明显减少排斥反应的发生。

参考文献 略

多来米

术后十年，近三年开始服用骁悉，去年开始腹泻，真是烦透了。今年春节骁悉等粒换米芙，到现在腹泻很少发生了，也不用再恐惧上WC了。米芙赞一个