肾移植受者因环孢素所致药源性疾病而转换为他克莫司的回顾性研究

大光

肾移植受者因环孢素所致药源性疾病而转换为他克莫司的回顾性研究
作者：王学彬1，章玥1，王卓1，曹爱霖1，田泾1，高丽红1，肖成武2，张文静1，钱皎1，严萍萍1，丁楠1，尹东峰3
作者单位：上海长海医院1.药学部，2.泌尿外科；3.兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科
基金项目：上海市医院药学科研基金课题(No.2011YY0101)；上海市医院药学科研基金课题(No.2011YY0433)；第二军医大学长海医院“1255”基金——学科特色提升项目(No.CH125520400)
来源：《世界临床药物》 2014年 第35卷 第1期



    环孢素是已广泛应用于器官移植领域的抗排异反应的钙调磷酸酶抑制剂。随着以环孢素为基础的免疫抑制剂方案的广泛应用，移植肾受者的急性排异反应(AR)的发生率大大降低，但肾移植术后由于环孢素抗排异效果不佳仍会导致AR的发生。肾移植受者在长期使用环孢素的过程中，会发生与环孢素毒性有关的爬行肌酐(CScr)、牙龈增生(GH)和药物性肝损伤(DILI)等严重药源性疾病(DID)，进而影响肾移植受者的生存质量和移植肾的生存率。因此，优化免疫抑制剂方案以改善和延缓环孢素所致的严重DID，是提高肾移植受者长期生存质量的重要策略。

    他克莫司是临床近年来应用于肾移植领域的一种新型钙调磷酸酶抑制剂，其免疫抑制作用是环孢素的10～100倍，且肝毒性和肾毒性较环孢素小，AR的发生率较环孢素低，同时还可改善环孢素所致的DILI、CScr和GH等DID，越来越多的研究支持，将环孢素替换为他克莫司。为了探讨肾移植受者因环孢素治疗期间发生AR、CScr、GH和(或)GILI等严重DID后，将环孢素切换为他克莫司的临床疗效和安全性，本研究回顾性分析了92例切换用药方案1年内的疗效及对糖代谢的影响，为临床切换免疫抑制剂方案提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象
    收集1995年3月至2011年12月在上海长海医院行同种异体肾移植受者病例92例(尸体供肾63例，活体供肾29例)，均为汉族，其中男64例，女28例，平均年龄(42.5±9.7)岁，平均体重(61.5±9.3)kg。
    AR诊断依据：①24h尿量明显减少；②24h血肌酐上升超过25%；③彩超移植肾阻力指数大于0.75；④伴血压升高、发热、移植肾胀痛等症状。

1.2 药品
    吗替麦考酚酯胶囊(商品名：骁悉)，生产厂家：罗氏制药，规格：0.5g/片×50片/盒。环孢素(商品名：新山地明)，生产厂家：诺华制药，规格：25mg/粒×50粒/盒。他克莫司(商品名：普乐可复)，生产厂家：安斯泰来制药；规格：0.5mg/粒×50粒/盒。醋酸泼尼松片，生产厂家：哈药集团制药四厂，规格：5mg/片×100片/盒。

1.3 给药方案
    肾移植术后初始免疫抑制剂方案：环孢素(一日2～6mg/kg，一日2次，口服)+吗替麦考酚酯(0.5～1.0g/次，一日2次，口服)+醋酸泼尼松(一日5～10mg，一日1次，口服)，切换后的免疫抑制剂方案为：他克莫司(一日0.075～0.15mg/kg，一日2次，口服)+吗替麦考酚酯(0.5～1.0g/次，一日2次，口服)+醋酸泼尼松(一日5～10mg，一日1次，口服)。

1.4 生化检查指标
    对于将环孢素切换为他克莫司的肾移植受者，记录未切换方案时、切换方案后1、3、6和12个月的肾功能[血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)]、肝功能[直接胆红素(DB)、总胆红素(TB)、谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)]和空腹血糖(FPG)。

1.5 统计学分析 略

2 结果

2.1 患者基本资料
    以环孢素+吗替麦考酚酯+醋酸泼尼松抗排异的92例肾移植受者中，10例术后1个月内发生AR，72例在长期治疗过程中出现了CScr，7例发生DILI，3例发生GH。患者基本情况见表1。

2.2 切换方案对AR肾移植受者的肾功能影响
    从表2可以看出，与未切换方案时相比，10例发生AR的肾移植受者，切换方案后1、3、6和12个月的Scr和BUN均显著降低，且差异具有统计学意义(P＜0.01)。

2.3 切换方案对CScr肾移植受者的肾功能影响
    从表3可以看出，与未切换方案时相比，72例发生CScr的肾移植受者，切换方案后1、3、6和12个月Scr和BUN均显著性降低，且差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。但72例肾移植受者中，有3例(4.1%)切换方案失败。2例在切换方案6个月内Scr继续升高，行腹透治疗；1例在切换方案1个月后Scr迅速由181μmol/L上升至423μmol/L，行血透治疗。

2.4 切换方案对DILI肾移植受者的肝功能影响
    从表4可以看出，与未切换方案时相比，因CsA所致DILI的肾移植受者，切换方案后1、3、6和12个月，DB和TB均逐渐下降，且差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；ALT和AST均在逐渐下降，但仅ALT在切换后12个月与未切换时相比差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.5 切换方案对GH肾移植受者的影响
    3例GH肾移植受者中，2例因严重影响生活质量已于口腔科手术切除增生的牙龈，且切换方案后，至今未再复发；另外1例在切换方案1月后牙龈增生停止。

2.6 切换方案对肾移植受者的血糖影响
    从表5可以看出，与未切换方案时相比，肾移植受者的FPG呈现逐渐升高趋势，但仅12个月时FPG的升高有统计学意义(P＜0.05)。然而，92例肾移植受者中，却有5例(5.4%)发生了高血糖现象，临床给予胰岛素治疗后，血糖长期维持在6.5mmol/L左右。




3 讨论

    环孢素为11个氨基酸组成的环状多肽，是一种强效免疫抑制剂，现广泛用于预防与治疗实体器官移植的排斥反应、造血干细胞移植的严重并发症移植物抗宿主病(GVHD)、以及其他免疫抑制剂治疗无效的难治性肾病综合征和狼疮性肾病等自身免疫性疾病等。作为环孢素+吗替麦考酚酯+醋酸泼尼松三联免疫方案中的基础免疫抑制剂，环孢素在肾移植领域的广泛应用，大大降低了急性排异反应的发生率。然而，肾移植受者术后使用环孢素抗排异的过程中，因其抑制机体免疫的作用仅为他克莫司的1%～10%，导致AR的发生率高于他克莫司。长期使用环孢素所致DID多较严重，潜伏期较长，多累及泌尿、消化、牙龈和神经系统等，早期容易被忽视。泌尿系统表现主要为长期的慢性肾毒性，其临床主要表现为CScr，其机制为环孢素直接或间接促进转化生长因子(TGF-β)等多种细胞因子表达，从而引起肾间质纤维化。消化系统主要累及肝脏，其临床主要表现皮肤和巩膜黄染、疲乏无力及食欲不振。由于环孢素主要从胆道排泄，能干扰胆盐依赖性和非依赖性胆汁流出，出现胆道阻塞性肝病，主要体现在DB和TB的异常升高。GH是环孢素所致的又一严重DID。研究发现，环孢素能够使5α-二氢睾酮(5α-DUT)合成增加，活化状态的5α-DUT能够特异性激活成纤维细胞，从而导致胶原蛋白合成增加和成胶原酶活性降低，进而引起牙龈异常改变。肾移植受者使用环孢素过程中发生了AR、CScr、DILI和GH等严重DID时，往往不能耐受，急需切换治疗方案，从而提高生存质量。

    他克莫司与环孢素同属钙调磷酸酶抑制剂，是近年来临床广泛使用的新型免疫抑制剂。由于他克莫司免疫抑制强度是环孢素的10～100倍，故AR的发生率较环孢素低。大量的研究证实，将他克莫司切换为环孢素后，他克莫司能够改善或治愈环孢素所致的CScr、DILI和GH等严重DID。我们的研究表明，他克莫司可改善或治愈环孢素治疗期间的AR，使肾移植受者的移植肾功能恢复正常；对于CScr的肾移植受者，其肾功能在1年内逐渐恢复正常水平或保持稳定，但有3例切换方案失败后不得不行透析治疗；对于DILI的肾移植受者，DB、TB和ALT逐渐得到改善并降至正常水平。他克莫司还能治疗环孢素导致的GH并改善其生活质量。本研究发现，在改善环孢素所致DID的同时，有5例在切换方案后发生了需胰岛素治疗的移植后高血糖，表明他克莫司对糖代谢的影响强于环孢素，长期应用可能会发生移植后高血糖，甚至发生移植后糖尿病。这与文献报道一致。此外，他克莫司引起的腹痛、腹泻和神经毒性等不良反应的严重程度也大于环孢素。

    针对肾移植受者在环孢素使用的过程中发生了AR、CScr、GH和DILI等严重的并发症，肾移植专科的医生和临床药师应当对受者病情进行评估并权衡利弊后，再将环孢素切换为他克莫司，并警惕他克莫司的对糖代谢、胃肠道和神经系统的影响。同时在条件许可的情况下，应根据肾移植受者的CYP3A5*3和MDR1C3435T的基因型制定他克莫司的初始给药方案，并根据治疗药物监测(TDM)结果优化治疗方案，从而提高他克莫司的疗效和降低不良反应的发生，进而提高肾移植受者长期生存和生活质量。然而，本研究样本量较小，结论难免出现偏差，尚需进行长期大样本、多中心、随机双盲对照研究以明确该药物转换的有效性和安全性。

4 结论

    对于血糖正常的肾移植受者，如发生了与环孢素有关的AR、CScr、DILI和(或)GH等严重DID，将环孢素切换为他克莫司，可有效提高肾移植受者的生存质量和生存期。

参考文献：略

夕阳红

谢谢大光老师登载，看过了。{:soso_e160:}

yexiankui

请问大光，我2012年3月肾移植后，吃得是环孢素，晓溪和美卓乐。出现了血糖高，经过时间和药量的调整，今年以来血糖一直正常（没有吃降糖药）。我的情况可否换他可莫斯。

大光

yexiankui 发表于 2014-8-30 16:26
请问大光，我2012年3月肾移植后，吃得是环孢素，晓溪和美卓乐。出现了血糖高，经过时间和药量的调整，今年 ...

怀抱环孢素，继续观望他克莫司。

yexiankui

谢谢大光