他克莫司转换为环孢素A改善肾移植后新发糖尿病

大光

他克莫司转换为环孢素A改善肾移植后新发糖尿病
作者：冯小芳1，闵敏1，左富姐1，周梅生2，王立明2
作者单位：1 上海市闸北区中心医院(长征医院闸北分院)肾移植康复科；2 解放军第二军医大学上海长征医院器官移植中心
来源：《中国组织工程研究》 2013-12-31 第17卷 第53期

文章亮点：
1 移植后新发糖尿病是实体器官移植后一个严重的并发症，可直接或间接导致不良的临床结果。
2 采用前瞻性的随机研究，在移植后新发糖尿病患者中将他克莫司转换为环孢素A，观察移植后新发糖尿病患者的血糖改善状况，同时观察急性排斥反应发生率、人/肾存活率、肾功能、血压及血脂、尿酸等的情况，明确研究的安全性，希望能为肾移植后糖代谢异常提供一种有效、经济的治疗方法。

基金资助：上海市闸北区卫生局(2013QN02)*



0 引言

    钙调磷酸酶抑制剂联合酶酚酸酯及泼尼松是肾移植受者常用的三联抗排斥疗法，他克莫司及环孢素均为钙调磷酸酶抑制剂，主要用于预防实体器官移植手术后的排斥反应。环孢素A是1971年瑞士Sandoz公司从真菌分离提取出来的一种天然的亲脂性环形11肽，1976年Borel等首先发表了环孢素A具有强免疫抑制作用的报道，1978年剑桥大学Calne等进行动物实验后开始将其应用于临床肾移植。他克莫司是从链霉菌的代谢物中分离得到的一种大环内酯类免疫抑制剂，于1989年用于临床。他克莫司的结构虽然与环孢素A大不相同，但其作用的机制基本相似，主要是通过特异性抑制神经钙调磷酸酶活性，从而阻滞T细胞激活过程，属于治疗窗较窄的药物，在药动学和药效学上存在着明显的个体差异，肠道P-糖蛋白和肝脏CYP3A4/A5酶是决定他克莫司吸收和代谢的重要环节。

    移植后新发糖尿病是肾移植后一种常见的代谢并发症，由于以往对移植后新发糖尿病的诊断标准不一、免疫抑制药物治疗方案不同及随访时间不一致等多种因素，致使各中心报告移植后新发糖尿病的发生率存在明显差异，如Montori等、Hur等、Shah等报告肾移植后1年移植后新发糖尿病的发病率从2%至50%不等。近年来，随着移植后新发糖尿病治疗和管理指南的制定，移植后新发糖尿病的定义得到了统一。

    移植后新发糖尿病患者心血管疾病和感染性疾病的发生率、患者死亡率以及移植物功能丧失的的发生率都明显提高。美国肾脏病数据库(USRD)的数据显示，移植2年后，使用他克莫司的患者中新发糖尿病的发病率为30%，而使用环孢素A的仅18%发生新发糖尿病。另有随机对照试验显示肾移植后6个月，新发糖尿病的发生率在应用环孢素A组为8.9%，他克莫司组为16.8%。作者采用将他克莫司转换为环孢素A的前瞻性研究，观察此方法对糖代谢的影响，并进行安全性评估。

1 对象和方法

    设计：回顾性病例分析。

    时间及地点：于2008年1月至2011年1月在上海长征医院完成。

    对象：行首次同种异体肾移植，采用标准剂量 他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松 进行免疫抑制治疗的肾移植受者共302例，其中移植后1年内发生新发糖尿病42例，男28例，女14例；年龄20-63岁，平均42.5岁；供受者的ABO血型相合，移植前PRA(群体反应性抗体)和CDC(淋巴细胞毒交叉配型试验)均<10%。42例患者随机随机数字表法分为2组：转换组20例及对照组22例。两组患者基线资料无显著差异，具有可比性。

    新发糖尿病的诊断标准：移植前无糖尿病的患者在移植后出现持续性高血糖，并达到世界卫生组织关于糖尿病的诊断标准，即空腹血糖≥7mmol/L；或存在糖尿病症状，且随机血糖≥11.1mmol/L；或口服葡糖糖耐量试验检查2h血糖≥11.1mmol/L；如果没有明确的高血糖病史却出现急性糖代谢失调者，应择日复查以明确诊断。

    纳入标准：①首次同种异体肾移植。②移植后口服以他克莫司为基础的免疫抑制方案：他克莫司+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松。③移植肾功能正常、稳定，血肌酐<133&micro;mol/L。④移植后发生新发糖尿病，符合诊断标准。⑤年龄>18岁。⑥肾移植时间超过3个月，少于1年。

    排除标准：①肾移植后发生严重感染。②移植前有糖尿病史。③移植后发生肾功能延迟恢复。④随访依从性差。

    移植后给药方案：两组患者肾移植后他克莫司起始剂量为0.15mg/(kg·d)，血他克莫司浓度3个月内维持于8-12&micro;g/L，3个月后维持于5-8&micro;g/L；吗替麦考酚酯用量为0.75-1.5g/d；移植后皮质激素快速减量，移植后1个月10-15mg/d维持，移植后3个月5-10mg/d维持。

    分组干预措施：两组一样的给药方案施行3个月-1年，转换组诊断为移植后新发糖尿病后1个月开始转换，用量根据血药浓度调整。转换组环孢素A起始剂量为6-8mg/(kg·d)，浓度维持于100-150&micro;g/L，吗替麦考酚酯用量及皮质激素剂量与对照组相同。但对照组不转换。

    主要观察指标：从观察起点，对照组：确诊为新发糖尿病的时间点；转换组：他克莫司转换为环孢素A的时间开始，随访1年，每3个月记录1次，动态监测患者的血糖状况(包括空腹血糖、糖化血红蛋白HbA1c)，同时监测患者体质量、体质量指数、血压及血清肌酐、尿素氮、尿素、肝功能、血脂、免疫抑制剂用量及浓度范围、尿微量白蛋白、急性排斥反应发生率、感染发生率、丙肝感染率、人/肾存活率等直至随访终点。

    统计学分析：略

2 结果

2.1 纳入患者一般基线资料分析 入组时两组患者的人口统计学特征、丙肝感染例数、泼尼松剂量、空腹血糖、糖化血红蛋白及血糖控制方案等均无显著差异，两组具有可比性，见表1。

2.2 纳入患者数量分析 纳入42例患者，随访1年，按照意向性分析原则，随访过程中无脱落，均进入结果分析。

2.3 他克莫司转换为环孢素A对新发糖尿病患者的血糖改善情况 所有新发糖尿病患者一旦明确诊断，均予改善生活方式(控制体质量、改善饮食、适量运动等)，随着时间的增长，可以发现转换组的空腹血糖及糖化血红蛋白逐渐改善，需要接受降糖治疗的患者例数逐渐减少，转换1年后，即有11例(55%)新发糖尿病完全缓解，不需接受降糖药物治疗；而对照组，在改善生活方式的同时，需要接受降糖药物治疗的患者例数逐渐增多，1年后所有患者均需接受治疗，而且空腹血糖及糖化血红蛋白控制情况均不如转换组，见表2-4。

2.4 他克莫司转换为环孢素A的安全性评价 转换组与对照组相比，血清肌酐、谷丙转氨酶、三酰甘油、胆固醇、尿酸等均无明显差异，而尿微量白蛋白在转换后6个月开始则明显少于对照组；1年内两组的急性排斥反应发生率、感染发生率及人/肾存活率均无明显差异，见表5，6。

3 讨论

    糖尿病对肾移植患者的危害极大，是患者移植后发生心脑血管疾病的高危因素，可造成移植肾功能下降甚至丧失，直接影响患者的长期存活率，并可因糖尿病控制不佳增加发生代谢综合征及全身和局部感染的风险，增加医疗费用，而且新发糖尿病患者比非移植的糖尿病患者更易发生糖尿病并发症。美国肾脏病数据库(USRD)报告了4105例肾移植后3年内发生新发糖尿病的患者，其主要临床表现包括：神经系统并发症(16.2%)、眼部并发症(8.3%)、酮症酸中毒(8.1%)、低血糖/休克(7.3%)和高渗性酸中毒(3.2%)等，他们发现新发糖尿病早期，即平均中位时间1.8年就可以出现糖尿病并发症。然而英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)对非移植的糖尿病患者随访观察后证实，随访9年仅8.9%的患者发生致命或非致命的微血管并发症(包括肾脏、眼部和周围神经病变)。另外，美国USRDS数据也表明，新发糖尿病是移植肾衰竭和受者死亡率增高的独立危险因素。Cole等根据USRDS提供的数据对27707例肾移植患者的相关数据进行多因素分析，结果提示新发糖尿病与肾移植患者移植物功能正常时死亡密切相关。

    肾移植后糖尿病的发生原因目前尚不明确，一般认为与患者种族、年龄、体重、家族史、丙肝病毒感染及免疫抑制剂方案有关。除在普通人群可导致糖尿病的危险因素外，移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂的应用。大多数研究表明，在钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为基础的免疫抑制方案中，皮质激素以及他克莫司同新发糖尿病具有明显的相关性。实验中移植后皮质激素快速减量，3个月后均予5-10mg/d维持，他克莫司浓度3个月后均维持于5-8&micro;g/L。目前绝大多数的报道认为他克莫司比环孢素A更易引起糖代谢异常，造成这一差别的原因可能由于他克莫司抑制胰岛素分泌的程度较环孢素A大。对于肾移植后新发糖尿病的治疗，除了参考有关2型糖尿病治疗的指南外，调整免疫抑制方案尤为重要，除了将激素减量，部分学者建议将他克莫司转换为环孢素，许晓婷等也做了单中心回顾性分析发现是安全而有效地，而且转换组中有51.3%的新发糖尿病显著改善了糖代谢异常，停用降糖药物，达到临床治愈，但目前缺乏随机的前瞻性的研究来支持此成果。

    本实验中将符合条件的患者随机分为两组，两组患者年龄、体质量指数、丙肝感染率及服用皮质激素量等基线治疗无明显差别，具有可比性。转换组中有11例(55%)在转换1年后即不再需要降糖治疗，达到临床缓解，这说明新发糖尿病早期发生约有一半的风险是由他克莫司带来的，这也提示，他克莫司对血糖的影响是可逆的。而对照组则是需要降糖治疗的肾移植受者随着时间的延长越来越多，1年后22例患者均需治疗，而且空腹血糖及糖化血红蛋白控制情况均不如转换组。另外，本研究中发现他克莫司转换为环孢素A后，血清肌酐、尿酸、谷丙转氨酶、三酰甘油、胆固醇等均无明显差异；而尿微量白蛋白在转换后6个月开始则明显少于对照组，而有研究表明尿微量白蛋白水平是糖尿病肾病患者肾小球损伤及损害程度的重要标志，与糖尿病的预后有密切关系；同时，转换1年后两组的急性排斥反应发生率、感染发生率及人/肾存活率均无明显差异。这说明他克莫司转换为环孢素A对改善新发糖尿病不仅是有效的，而且是安全的。

    环孢素A的应用是肾移植领域的一个里程碑，它的应用显著提高了肾移植后患者和移植肾的存活率，但是环孢素A引起的肝、肾毒性已经影响到移植肾的长期存活，虽然环孢素A与他克莫司同为钙调磷酸酶抑制剂，但他克莫司临床用药剂量远比环孢素小，肾毒性小。虽然本研究随访1年两组的人/肾存活率无明显区别，但是转换后5年甚至10年两组的人/肾存活率有无差异，则需要进一步随访及观察。

    目前各移植中心对新发糖尿病越来越重视，而作为糖尿病前期的糖耐量异常(空腹血糖<7.0mmol/L，如果行口服葡糖糖耐量试验2h血糖波动于7.8-11.1mmol/L，其高发病率也越来越引起了广大学者的警惕，Bergrem等观察了301例移植前血糖正常的肾移植受着移植后10周的血糖状况，发现有39例发生新发糖尿病，52例发生糖耐量异常)。Caillard等认为在术前应常规行口服葡糖糖耐量试验检查以更好了解患者的糖代谢状况，为患者制定适当的免疫抑制方案。而Armstrong等也认为空腹血糖不能全面的反映出肾移植后患者血糖状况，建议所有的肾移植受者应常规行口服葡糖糖耐量试验检查。而实验也将进一步对肾移植后糖耐量异常的肾移植受者是否也需要将他克莫司转换为环孢素A进行研究。

    致谢：感谢上海长征医院肾移植科及上海长征医院闸北分院肾移植康复科所有工作人员。
    作者贡献：冯小芳、闵敏、左富姐参与资料收集、科研设计、数据分析、论文撰写等，王立明、周梅生参与技术指导及论文修改、论文审校等。
    利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
    伦理要求：
    知情同意：所有入选患者对治疗方案均知情同意，且得到医院伦理委员会批准。
    医生资质：课题组的实施者临床肾移植工作均在5年以上、职称在主治医师以上；课题组的指导者临床肾移植工作均在20年以上，职称在副主任医师以上。
    学术术语：移植后新发糖尿病-是实体器官移植术后的常见并发症，对移植物存活和患者生存均存在不良影响。虽然年龄、体质量、种族、家族史、丙肝感染等因素都对移植后新发糖尿病的发生存在影响，但是包括糖皮质激素、钙调蛋白抑制剂和西罗莫司等在内免疫抑制药物才是最主要的致病原因。
    作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

4 参考文献 略