成人肾移植受体使用不同CNI药物的中远期效果与并发症差异的前瞻性研究

大光

成人肾移植受体使用不同CNI药物的中远期效果与并发症差异的前瞻性研究
作者：狄文佳，张宇，邓小凡，熊玮，陈放，杜阳春，冉清，杨洪吉
作者单位：四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心
来源：《四川医学》 2013年9月 第34卷 第9期
基金项目：四川省卫生厅科研项目资助(编号：100556和100543)

    目前在肾移植术后的免疫抑制治疗中，环孢霉素与他克莫司均被广泛运用，由于二者均为CNI药物，作用机制相似，故应用范围及不良反应亦相近。近10年的临床运用中，环孢霉素与他克莫司临床的对比研究一直在进行，研究的方向主要集中在抗排斥反应效果、移植结局、术后发生心血管疾病的危险性、药物不良反应、两药之间的相互替换使用以及卫生经济学比较等。部分研究结果显示，相对于环孢霉素，肾移植术后应用他克莫司可以提高肾小球滤过率，还能降低急慢性排斥反应的发生频率和反应强度，但不能提高人/肾存活率(5年内)。而在药物不良反应方面，二者各有侧重。故临床多根据患者的具体情况选择不同用药，在疗效不佳或不良反应严重时可相互替换使用，以达到最佳疗效。目前关于两者中远期效果与并发症差异的前瞻性研究尚较缺乏，我们进行了前瞻性的实验设计及资料收集，分析了156例肾移植患者的临床资料，初步探讨了成人肾移植术后运用不同CNI药物的中远期效果及并发症差异。


1 资料与方法


1.1 一般资料：进行前瞻性实验设计并收集2007年3月～2011年12月我院完成的178例肾移植资料，排除＜l8岁患者2例、术后失访7例、多次肾移植1例、心脑死亡供体12例，共22例。余156例随访1年。


1.2 研究方法


1.2.1 术后免疫抑制基本方案：肾移植术中应用甲泼尼龙500mg，术后连续3d甲泼尼龙500mg/d静脉冲击治疗，第4天起口服泼尼松60mg/d，每日递减10mg，第1个月减至20mg维持，第3个月15mg/d，第6个月10mg/d，1年5～7.5mg/d维持。环孢素A(CsA)起始量5mg/(kg·d)分2次服用，根据谷值血药浓度调整用药剂量，术后第1个月维持谷值血药浓250～300ng/ml，逐步减量，术后1年维持谷值血药浓150～200ng/ml；他克莫司起始剂量为0.10～0.15mg/(kg·d)，术后第1个月维持谷值血药浓度8～12ng/ml，逐步减量至术后1年维持谷值血药浓度5～8ng/ml；骁悉剂量为0.5～0.75g，2次/d。


1.2.2 分组：按免疫抑制方案分为两组，环孢霉素组：53例采用环孢素A+骁悉+激素；他克莫司组：103例采用他克莫司+骁悉+激素。比较两组受体术前临床基线特征，包括：性别、年龄、BMI、肌酐、透析时间、供肾类型(尸体/活体)、HLA配合程度(1～3点错配/大于3点错配)、移植术前有无丙肝感染病史、OG-TT异常比率、高血压病史、收缩压、舒张压、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白，差异均无统计学意义，两组受体有可比性，P＞0.05。见表1。


1.3 术后随访：所有患者随访1年，资料均为前瞻性收集，分析两组受体肾移植术后1年内神经精神症状发生率、感染发生率、急性排斥反应发生率、肾移植术后高血压发病率、肾移植术后收缩压、肾移植术后舒张压、肾移植术后糖尿病发病率、血浆胆固醇、血浆三酰甘油、血浆低密度脂蛋白、血浆高密度脂蛋白、肾移植术后eGFR情况、患者1年生存率、肾1年存活率等方面的差异。


1.4 统计字方法：略


2 结果


    术后随访1年，比较上述各项指标显示，肾移植术后他克莫司组与环孢霉素组比较，两组在神经精神症状、感染、急性排斥反应、人/肾1年存活率方面均无统计学意义，P＞0.05。术后1年，两组的三酰甘油，高密度脂蛋白也无统计学意义，P＞0.05。他克莫司组糖尿病发生率高于环孢霉素组(32.04% Vs 16.98%，P＜0.05)。高血压发病率低于环孢霉素组(69.90% Vs 83.01%，P＜0.05)，收缩压虽低于环孢霉素组，但无统计学意义，P＞0.05。舒张压显著低于环孢霉素组，P＜0.05。他克莫司组的胆固醇及低密度脂蛋白显著低于环孢霉素组，P＜0.05。他克莫司组的eGFR显著高于环孢霉素组(111.2±21.4 Vs 1O3.3±24.8，P＜0.05)，见表2。




3 讨论


    钙调神经蛋白抑制剂(CNI)的使用使得肾移植术的成功率明显提高。CNI药物主要包括环孢霉素和他克莫司。CNI主要是通过调节对T细胞激活和分化起关键作用的细胞因子的产生而起作用。FK506与CsA的作用机制有相似之处，二者都作用于T细胞激活早期阶段，通过与细胞表面的受体结合，从而阻断钙离子依赖的信号传导通路，进而抑制辅助性T淋巴细胞的活化过程，二者的不同之处在于环孢霉素与环孢素结合蛋白(cyclophilin)结合，而他克莫司进入体内与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白FKBP12)结合。这两种药目前均广泛运用于临床，收到了良好的效果。据sa-rioghiS等报道，肾移植术后环孢霉素的运用使移植肾存活近期效果得到了显著改善，然而远期效果并没有相应提高，移植肾的平均半寿期仍然只有7～10年，这主要是因为慢性移植肾肾病导致患者数年后肾功能进行性减退，最终移植肾功能衰竭、恢复透析。而环孢素与他克莫司的临床疗效对比也一直在进行中，但在不同地区的研究报告有着不同的结果，Gjertson等对1988～1994年UNOS(美国组织器官分配联合网)的登记资料进行了统计学分析，认为他克莫司可以提高移植肾的半衰期，延长患者的生存时间，他们的结论是他克莫司治疗组移植物半寿期估计为14年，环孢素治疗组移植物半寿期估计为8.5年。而在欧洲进行的相同的研究却得出了相反的结论，欧洲协作组研究资料显示他克莫司并不能改善移植肾的生存率。Vincenti等对使用两药的患者进行了为期5年的观察后报道，两组5年人/肾存活率无明显差别，其结果分别为79.1%/64.3%和81.4%/61.6%，P＞0.05。


    Vincenti等研究还显示两组患者的药物相互切换率有统计学意义，分别为9.3%和27.5%(P＜0.001)，CsA组患者转用FK506远多于FK506组患者转用CsA。FK506组降压药、降脂药和胰岛素的使用率也低于CsA组，由此可见，FK506在没有增加排斥反应的情况下减少了药物不良反应，对移植物失功的危险因素大大减少，可能更有利于移植物的长期存活。我们的通过前瞻性收集资料，初步研究显示，两组药物在药物效果及不良反应方面，二者各有侧重。他克莫司组糖尿病发生率高于环孢霉素组，P＜0.05，高血压发病率低于环孢霉素组，P＜0.05，收缩压虽低于环孢霉素组，但无统计学意义，P＞0.05，舒张压显著低于环孢霉素组，P＜0.05，他克莫司组的胆固醇及低密度脂蛋白显著低于环孢霉素组，P＜0.05，他克莫司组术后1年的eGFR显著高于于环孢霉素组，P＜0.05，肾移植术后他克莫司组与环孢霉素组比较，两组在神经精神症状、感染、急性排斥反应、人/肾1年存活率方面均无统计学意义，P＞0.05。这提示我们，他克莫司的药物不良反应相对较少，但二者不良反应侧重不同，各个中心的报道结果也并非完全一致，是否他克莫司更有利于提高人/肾长期存活率并不能确定，尚需进一步研究，临床多根据患者的具体情况采用个体化用药，在疗效不佳或不良反应严重时可相互替换使用，以达到最佳疗效。两种CNI药物的选择策略，还需大量的前瞻性随机对照临床研究以指导临床用药。


参考文献：略

般若

学习了