肾移植术后爬行肌酐的综合治疗

大光

肾移植术后爬行肌酐的综合治疗
作者：孙发林，李景勤，张金平，蒋欣
作者单位：青岛解放军401医院
来源：《实用医药杂志》 2015年4月 第32卷第4期


【摘要】
    目的  研究肾移植术后爬行肌酐的治疗对策及效果。
    方法  对肾移植术后的20例爬行肌酐患者应用半量甲基泼尼松龙冲击治疗、更改免疫抑制药、应用活血化瘀药物、调整抗高血压药等治疗，观察2周后及3个月后的肌酐下降水平。
    结果  2周后18例患者血肌酐下降至平时水平，2例患者血肌酐水平停止爬行，维持在血肌酐爬行之前的水平；3个月后18例血肌酐下降的患者中14例血肌酐维持稳定，4例再次出现爬行肌酐；2例血肌酐水平停止爬行的患者血肌酐维持原有水平。
    结论  肾移植术后爬行肌酐治疗关键在于及时发现、及时治疗，对于无穿刺病理活检条件的医院，综合治疗是一种较好的方法。


    笔者所在医院从1989年开始实施同种异体肾移植术，到目前为止已经完成500余例。2000年6月～2012年6月，对住院治疗的20例肾移植术后爬行肌酐的患者进行总结，并进行出院后3个月随访，现报告如下。

1  资料与方法

1.1 临床资料  本组20例，年龄36～65岁，平均49.2岁；男17例，女3例；肾移植术后5～18年，平均8.6年；20例患者均伴有高血压3级，服用钙离子拮抗药＋β受体阻滞药或/和血管转换酶抑制药，10例血压控制不理想，血压高于正常波动。平时血肌酐（Cr）水平在135～158μmol／L，平均143μmol／L；免疫抑制药应用方案：16例CsA＋Pred＋MMF（CsA用量100～200mg／d、谷值浓度在82.67～123.58ng／ml，Pred用量7.5～10mg／d，MMF用量500～1000mg／d），4例FK506＋Pred＋MMF（FK506用量2～4mg／d、谷值浓度在2.86～5.28ng／ml，Pred用量7.5～10mg／d，MMF用量500～1000mg／d）。

1.2 治疗方案  20例患者入院后均停用他克莫司或环孢素，在原MMF用量基础上增加500mg，2周后8例出现不同程度的胃肠道反应，按250mg兑180mg的换算关系把骁悉改为米芙；进行甲基泼尼松龙（MP）4mg／kg，1次／d冲击治疗3d；静脉注射川芎嗪240mg，1次／d治疗2周；把降压药物中的钙离子拮抗药更改为贝尼地平，8～16mg，1次／d；16例CsA＋Pred＋MMF中14例入院血糖正常，按25mg环孢素用0.5mg他克莫司替代的转换关系，将环孢素A转换为他克莫司；2例入院血糖高于正常水平的患者继续口服环孢素；4例FK506＋Pred＋MMF；对于血肌酐无下降的2例应用药用炭片4片、3次／d，尿毒清颗粒2包，3次／d治疗。

1.3 随访  所有20例治疗患者出院后3个月内均进行至少每3周随访1次。随访内容包括：一般情况，环孢素或他克莫司谷值浓度、转氨酶、血肌酐水平、空腹血糖水平、血液分析、尿液分析。

2 结果

    20例患者中8例增加MMF用量2周后出现不同程度的胃肠道反应，包括恶心、食欲不振、轻微腹泻（稀便，2～4次／d），按250mg兑180mg的换算关系把骁悉改为米芙2周后，胃肠道反应减轻至患者可以忍受的程度。20例患者应用MP4mg／kg，1次／d冲击治疗3d后均有不同程度的空腹血糖升高，升高幅度在3～5mmol／L，未应用降糖药物，经过控制饮食，18例MP冲击治疗1周后空腹恢复正常，2例血糖仍然高于正常水平3mmol／L，考虑与FK506有关，停用FK506，按原剂量口服CsA，2周后空腹血糖恢复正常。20例患者静脉滴注川芎嗪240mg，1次／d治疗2周，4例同时应用阿司匹林肠溶片的患者出现静脉穿刺部位瘀斑，暂时停用阿司匹林肠溶片后瘀斑未继续加重，无1例患者出现大便潜血阳性等严重药物反应。更改为贝尼地平后20例患者均血压控制理想，血压平稳。口服药用炭片、尿毒清颗粒的2例患者中的1例出现腹泻，减少尿毒清颗粒的用量后腹泻缓解。

3  讨论

    通常认为，肾移植术后出现爬行肌酐与慢性移植物肾病（CAN）有关，CAN晚期移植肾功能减退是最常见的原因。移植后5年，近2／3的移植肾存在中度至重度的CAN，并且由CAN导致的终末期肾病占慢性透析患者的3％。CAN的组织学特点主要包括肾小球硬化，肾小管萎缩、间质纤维化、移植肾血管硬化和动脉新生血管内膜形成。这可能与CNI具有肾毒性有关。基于移植肾功能减退多数归因于药物肾毒性的观点，阻止移植肾功能恶化的最简单的方法包括钙调神经抑制药的减量或者停用。另一种观点是慢性移植肾功能减退的原因主要归因于慢性排斥反应或亚临床的急性排斥反应，这类患者可能需要更强力的免疫抑制治疗而非免疫抑制药的减量。以CsA为基础的维持性治疗方案被广泛应用，但长期应用的效果不让人满意。

    本研究中的患者在出现“爬行肌酐”后首先采用甲基泼尼松龙冲击治疗，一方面可以有效逆转亚临床型的急性排斥反应，继而用FK506替换CsA，可以加强免疫抑制的强度，另一方面可以保证在FK506替换CsA的免疫抑制的不稳定期平稳度过。血肌酐平均水平在替换后的2周的时候较替换前均有明显下降。由此可以看出，FK506替换CsA治疗后可以使此类患者肾功能得到逆转或者保持稳定。其可能的机制有以下几个方面，即，（1）FK506和CsA都具有肾毒性，但FK506替代CsA后肾功能改善，可能因为：①FK506较CsA有较低的肾毒性作用；②FK506较CsA的用量有更小的肾毒性；③FK506与CsA的肾毒性机制不完全一样。（2）FK506较CsA有更强的免疫抑制作用，从免疫因素方面减少慢性排斥反应所致的肾功能减退。（3）增加霉酚酸酯的用量，霉酚酸酯除可预防急性细胞性和血管性排斥以外还可减少和延缓慢性排斥的发生和发展过程。（4）FK506具有与转化生长因子-β（TGF-β1）受体同样的联结部位FKBP12，它可以通过竞争结合而干扰TGF-β1的表达，从而减轻排斥引起的肾损害，减少肾纤维化，延缓肾功能减退，而CsA无此作用。所以笔者认为FK506替换CsA后，可以增强免疫抑制，延缓移植肾功能减退。FK506常见的不良反应是引起高血糖。血糖升高是“爬行肌酐”患者以FK506替换CsA治疗的障碍之一。在本研究中，“爬行肌酐”患者用FK506替换CsA后有血糖平均水平高于正常水平，停止转换后血糖水平恢复正常。转换回CsA后患者血肌酐水平仍然有所下降，说明用FK506替换CsA是治疗肾移植术后“爬行肌酐”的有效因素之一，而不是全部。从CsA转换至以FK506为基础的治疗方案对于这些患者来说是除了无肾毒性免疫抑制药替换方案外的又一种选择。

    CNI对移植肾的毒性作用主要表现在可以引起肾小球的小动脉收缩，导致移植肾的缺血。有报道指出，贝尼地平可减少蛋白尿，保护肾，对减少蛋白尿，保护肾有一定作用。贝尼地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞药，对3种钙通道（L、T和N型）都具有较高的结合率。T型钙通道在肾小球出球小动脉占主要地位，因此贝尼地平可以扩张出球小动脉，减轻内压，保护肾功能。而其他类型的钙通道阻滞药主要与L型通道结合，对出球小动脉的作用较轻微。贝尼地平的另一个优点是，其经胃肠道吸收并由血管平滑肌细胞膜摄取后，在细胞膜内移动并与钙通道结合，缓慢释放，因此降压作用平缓，即使药物分子在血流中消失，其作用仍然持续存在。

    川芎嗪注射液是一种植物化学注射制剂，主要成分为盐酸川芎嗪（化学名称为2，3，5，6－四甲基吡嗪盐酸盐），基本药理作用包括：①扩张血管：通过钙离子拮抗作用，使血管平滑肌舒张，外周血流阻力降低，改善微循环；②清除自由基；③抗血小板聚集，降低血液黏稠度；④促进纤溶酶活性，防止血栓形成或再堵塞；⑤降低组织器官再灌注损伤，促进功能恢复；⑥抗感染，保护肾脏，抑制组织纤维化等。通常认为，肾移植术数年后出现“爬行肌酐”，机制复杂，难以用一种因素解释，移植肾的穿刺活检多数时候病理类型不够典型，也不能有效区分导致“爬行肌酐”的确切原因，故而也没有一种固定的治疗方式。本研究结果表明，5年以上的肾移植术后出现“爬行肌酐”，通过序贯的增加MMF用量、半量的甲基泼尼松龙冲击、用FK506替换CsA、应用贝尼地平、静脉滴注川芎嗪注射液等多种治疗方式，可通过多种作用机制干预“爬行肌酐”，降低肾移植术后患者血肌酐值水平，且无明显不良反应。

参考文献 略