肾移植术后肺部感染患者的药学监护

大光

肾移植术后肺部感染患者的药学监护
作者：张晓姿①② 赵庆春① 侯明晓①
作者单位：①沈阳军区总医院；②沈阳药科大学
来源：《药物流行病学杂志》 2015年 第24卷第2期


    肾移植患者术后需终生服用免疫抑制药，如环孢素或他克莫司、霉酚酸酯、甲泼尼龙等，可使免疫功能低下，易并发各种感染，肺部感染尤为多见。肾移植患者出现肺部感染时，药物治疗过程较复杂，既需要有效控制多重感染，又需注意免疫排斥反应，同时关注药物可能发生的不良反应及潜在的药物间相互作用。

1 病例资料

    患者，男，53岁，身高173cm，体重55kg，因“咳嗽20d，伴呼吸困难，加重5d”于2013年10月8日入院。2013年7月10日行右侧同种异体肾移植手术，术后予他克莫司缓释胶囊10mg qd，吗替麦考酚酯胶囊1.25g(早0.75g，晚0.5g)，甲泼尼龙片8mg qd免疫抑制治疗。20d前出现咳嗽，伴胸闷、呼吸困难，有夜间憋醒，端坐位静息后可缓解。1周前出现发热，体温最高达37.6℃，无寒战，未用药，可自行降至正常。5d前开始咳大量黄色黏痰，无咯血。入院体检：生命体征大致正常，左前胸、腋窝及左侧背部可见带状疱疹恢复期瘢痕样变。听诊双肺呼吸音增粗，可闻及双肺散在湿性啰音，右侧可闻及胸膜摩擦音。双下肢可见中度水肿。辅助检查：胸部CT示双肺局部纹理模糊，肺内见多发大片毛玻璃影；右肺下叶见片状实变影，内见含气支气管；右肺中叶外侧段见小结节影，左肺上叶见多发索条；心脏增大，心包内见带状液性密度影，右侧胸腔内见液性密度影，局部呈包裹；血气分析：pH 7.433，PO2 65.5mmHg，PCO2 25.2mmHg，乳酸(cLac)0.8mmol/L；血常规：WBC 34.7×10^9/L，中性粒细胞(GR)98.6%，血沉(ESR)97mm/h；肾功能：BUN 13.81mmol/L，SCr 140.2μmol/L；超敏C反应蛋白(CRP)195.98mg/L，降钙素原(PCT)12.11ng/ml；B型脑钠肽(BNP)30613.1pg/ml；CRP 288mg/L。入院诊断：①肺炎；②右侧胸腔积液；③肾移植术后；④心功能不全。

2 药物治疗经过

    患者入院后完善相关化验检查，一般细菌培养提示正常菌群，痰培养提示革兰阳性球菌、革兰阴性球杆菌、革兰阴性杆菌、霉菌孢子、假菌丝阳性，肺炎支原体抗体检测呈阳性，巨细胞病毒定量检测结果提示2.18×10^4copies/ml，结合患者临床表现及辅助检查结果，经验性给予亚胺培南/西司他丁钠500mg+0.9%氯化钠注射液100ml，q12h，莫西沙星氯化钠注射液250ml，qd，更昔洛韦注射液0.125g+0.9%氯化钠注射液100ml，qd抗感染治疗，考虑患者并发感染为服用免疫抑制药所致，调整免疫抑制方案：停吗替麦考酚酯(MMF)、甲泼尼龙片，单独应用他克莫司(FK506)6mg qd，同时辅以祛痰、利尿、抗凝、扩冠等药物治疗。

    D3 患者仍有咳嗽、咳痰，痰液为黄绿色脓痰，T 37.7℃，P 80次/min，听诊双肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音。化验结果提示：WBC 19.8×10^9/L，GR 96.7%，SCr 170.6μmol/L，BUN 14.26mmol/L；血象较前明显下降，表明目前抗感染治疗方案有效，但患者肌酐水平较前升高，考虑可能发生免疫排斥，计算肌酐清除率(CCr)后将亚胺培南减量为250mg q12h。

    D4 患者咳嗽、咳痰略有好转，T 36℃，P 84次/min，听诊双肺呼吸音清，可闻及少量湿啰音。化验结果：WBC 17.1×10^9/L，GR 96.6%，SCr 181.7μmol/L，BUN 17.33mmol/L1；考虑肌酐水平仍升高，加用甲泼尼龙片12mg qd抗免疫排斥。

    D7 患者仍有咳嗽、咳痰，痰液黏稠。SCr 162.9μmol/L、BUN 13.85mmol/L；患者肌酐水平有所下降，但血象无明显改变，考虑可能为药物浓度未达到对敏感细菌的MIC，故将亚胺培南剂量调整为250mg q8h。

    D8 患者咳嗽、咳痰较前加重，T 36℃，P 84次/min，听诊双肺呼吸音增粗，可闻及散在湿啰音。WBC 27.3×10^9/L，GR 98.3%，ESR 100mm/h，SCr 143.0μmol/L，BUN 9.01mmol/L，超敏CRP 155.92mg/L，CRP 170mg/L；患者肌酐水平控制尚可，但血象较前明显升高，考虑亚胺培南250mg q8h的剂量仍未达到对敏感细菌的MIC，继续加大抗菌药的剂量，将亚胺培南调整为500mg q8h。

    D14 患者无发热，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气短，生命体征平稳。WBC 13.3×10^9/L，GR 89.8%，SCr 120.6μmol/L；他克莫司血药浓度为10.2μg/L；巨细胞病毒定量检测呈阴性；患者血象较前明显好转，呼吸系统症状改善，感染控制明显，到目前亚胺培南已使用2周，将其降阶梯为哌拉西林/他唑巴坦4.5g+0.9%氯化钠注射液100ml q12h抗感染治疗。更昔洛韦的初始治疗疗程已够，现患者血肌酐控制在正常范围内，故调整其剂量为0.25g qd继续维持治疗。

    D19 患者精神可，饮食可，睡眠可。SCr 172.0μmol/L，BUN 10.65mmol/L；肌酐水平再次升高，考虑可能再次发生免疫排斥，将他克莫司加量为7mg qd。

    D22 复查他克莫司浓度为26.4μg/L1，明显高于治疗窗，将他克莫司剂量降为6mg qd。

    D25 患者呼吸系统症状明显缓解，无发热，复查血常规均正常，胸片提示肺部炎症好转，患者肺部感染基本控制，复查他克莫司血药浓度于治疗窗内，肾功能各指标趋于正常，停用抗菌药，患者出院，嘱患者出院后继续应用他克莫司胶囊、甲泼尼龙片等免疫抑制药。

    患者治疗期间SCr和CCr见表1(略)。

3 药学监护

3.1 抗感染方案的制定

    感染已成为肾移植术后患者最常见的并发症和导致死亡的重要原因，制定安全、有效、合理的抗感染治疗方案对预后尤为重要。Rubinl将肾移植术后病原菌感染时间分为三期：一期为术后第1个月，二期为术后2～6个月，三期为术后6个月以后。一般情况下，二期患者由于使用的免疫抑制药物剂量较大，免疫抑制程度相对较深，发生的感染多为机会性感染，病原体包括细菌、病毒、真菌、原虫以及混合感染。在病原体未明确之前，一般采用抗生素阶梯治疗，即抗菌药+抗病毒药+抗真菌药合用，尽可能覆盖所有可能的病原菌，待有效控制病情后，可采取降阶梯治疗，或者待病原学诊断明确后，根据微生物培养结果和患者肾功能及时调整抗感染治疗方案。

    该患者肾移植术后3个月，结合患者临床症状及检查结果考虑细菌及病毒感染可能性大，经验性采用抗菌药+抗病毒药联合抗感染，即亚胺培南/西司他丁钠、莫西沙星及更昔洛韦抗感染治疗，抗菌药物亚胺培南西司他丁钠、莫西沙星抗菌谱覆盖了G+、G-及非典型致病菌；抗病毒药物更昔洛韦注射液对巨细胞病毒及单纯疱疹病毒感染。有研究表明，更昔洛韦治疗肾移植术后带状疱疹较阿昔洛韦有效，不良反应轻微，是肾移植术后带状疱疹治疗的较好选择。

3.2 抗菌药的剂量调整

    患者在抗感染治疗2d后，血象较前有所下降，未见发热，但肌酐水平升高，由于大部分抗感染治疗药物经肾脏排泄，需注意可能会导致抗菌药的蓄积，发生毒性反应。分析患者所用抗菌药，其中亚胺培南/西司他丁受肾脏影响最大，特别在肾功能减退(尤其CCr＜20ml/min时)或剂量过大时，癫痫发生率更高，应严格根据肌酐清除率调整剂量。患者CCr如表1所示，在第3天根据CCr将亚胺培南/西司他丁减量，减量后患者血象下降不明显，且咳嗽咳痰症状无好转并有加重趋势，在加用甲泼尼龙抗排斥反应后肾功能有所好转，此时，临床药师考虑亚胺培南/西司他丁剂量不足，建议增加单次给药量，或增加用药次数和延长静滴时间改善治疗效果。患者在初始应用亚胺培南/西司他丁时，临床药师已建议医师亚胺培南的静滴时间为2h，有研究表明，亚胺培南/西司他丁2h输注给药方式对重症肺炎的疗效优于0.5h输注给药方式。在考虑肾功能承受能力的情况下首先增加药物使用频次，效果不明显，进而增加单次使用剂量，仍未能控制感染，第8d患者WBC高达27.3×10^9/L，药敏结果回报对亚胺培南/西司他丁钠敏感，为防止感染继续加重进而威胁患者生命，医师选定500mg q8h的高剂量进行治疗，在500mg q8h的剂量治疗下患者白细胞快速下降，呼吸道感染症状逐渐好转，使感染得以控制，同时也没有引起血肌酐升高。

3.3 抗病毒药物的剂量调整

    患者入院第2天巨细胞病毒定量检测结果提示2.18×10^4copies/ml，更昔洛韦治疗对巨细胞病毒感染疗效肯定，用法为：诱导治疗期：5mg/kg q12h，服用14d后改为5mg/kg qd，维持2～3个月。但由于其静脉给药后99%自肾脏排出，而患者SCr 170.6μmol/L，为避免药物在体内的蓄积而导致毒性反应，故诱导治疗期给药0.125g，qd，服用14d后患者Scr 120.6μmol/L，基本恢复至正常水平，故改为0.25g qd维持治疗。第22天复查巨细胞病毒定量检测结果提示＜1.0×10^4copies/ml，提示巨细胞病毒感染得到有效控制。

3.4免 疫抑制药方案的调整

    免疫抑制治疗方案的调整也是肾移植术后肺部感染治疗中药学监护的关注重点，肾移植术后肺部感染患者根据感染情况往往需减少或停用免疫抑制药，使自身免疫状态得以提高，有利于炎症的控制和疾病的恢复。但随患者免疫力逐渐恢复，为防止发生免疫排斥反应，需根据患者临床情况增加免疫抑制药的剂量或者种类。已经有越来越多的临床证据表明，在感染期间果断减量或停用免疫抑制药，不仅可以有效的控制感染，使感染的发病率和死亡率均明显下降，而且在一定时间段内并不会引起急性排斥反应的发生。

    患者肾移植术后3个月，由于并发严重肺部感染，入院后立即调整免疫抑制治疗方案，即停用MMF、甲泼尼龙，并将FK506由入院前的10mg改为6mg。联合抗感染治疗，患者感染状态明显好转，但肌酐水平又有所升高，为防发生免疫排斥，临床药师根据相关文献建议加用甲泼尼龙，医师采纳后患者肌酐水平基本下降至正常水平，临床药师提醒医师应适时恢复三联免疫治疗或应加大目前所用免疫抑制药剂量，但医师未予采纳，待治疗过程中肌酐再次升高时才将他克莫司加量至7mg，后因他克莫司血药浓度异常，再次调整剂量，终使患者肾功能各指标趋于正常，未发生严重的免疫排斥反应。

3.5 免疫抑制药的血药浓度监测

    免疫抑制药血药浓度偏低，会增加宿主对移植物的排斥反应，降低移植肾的存活时间；浓度偏高，可能导致免疫抑制过度，增加继发感染的风险，因此对器官移植患者进行免疫抑制药血药浓度监测尤为重要。患者应用他克莫司免疫抑制药，有文献指出，结合临床实际，肾移植术后患者用三联免疫抑制治疗方案时，用ELISA法监测他克莫司全血谷浓度的治疗窗范围建议为术后＜1个月5～20μg/L，≤3个月5～15μg/L1，≤6个月4～12μg/L，≤12个月4～10μg/L1，＞12个月维持在3～8μg/L。为保证用药安全性，需结合患者用药情况，对他克莫司进行血药浓度监测，并根据监测结果调整用药剂量，确保免疫抑制药用量个体化。

    患者在肾移植术后1个月内每周行他克莫司血药浓度监测，血药浓度波动在10～20μg/L，但在院外期间一直未按医嘱定期监测血药浓度，入院后临床药师建议管床医师监测他克莫司浓度，医师接纳建议，监测患者入院第14天时，血药浓度为10.2μg/L，在正常范围之内，但是第22天时发现其浓度异常升高，高达26.4μg/L，如此高的浓度可能导致免疫抑制过度，再次继发感染，应及时找出异常的原因，并进行药物调整以确保血药浓度恢复至正常值。首先临床药师查看医嘱，发现除了调整过他克莫司的剂量外未有变化，考虑可能为他克莫司剂量过高所致；其次，询问患者近期有没有自服其他药物或特别的食物，发现患者在医师不知情情况下近期应用中药(具体不详)治疗带状疱疹，因中药成分不明确，因此不确定是否会影响他克莫司的浓度，但因为他克莫司浓度过高，此时需将影响其血药浓度的所有可能性因素均考虑进来，故嘱患者停用中药，同时也将他克莫司剂量降低。

3.6 免疫抑制药与其他药物的相互作用

    免疫抑制药主要经细胞色素CYP3A4代谢，易与多种药物发生相互作用。该患者用药种类多，应结合药物的不同特点，有针对性地调整给药方案。该患者在复查他克莫司血药浓度时发现异常升高，考虑可能为服中药所致，但由于中药成分不明，无法判定。有研究表明，某些中药成分以及食物会影响他克莫司的血药浓度波动，如五味子甲素、黄连素(盐酸小檗碱)、大黄、复方甘草酸苷、桑黄及食物如葡萄柚、茶等可使他克莫司血药浓度升高，而贯叶连翘则可使其浓度降低，而该患者肾移植术后3个月，处于影响预后的关键时期，应务必保证免疫抑制药血药浓度在正常范围内，故嘱患者在服用他克莫司期间禁服以上药物。

3.7 关注药品不良反应及相互作用

    在治疗过程中，临床药师密切关注患者用药安全，主要包括药品不良反应及药物之间的相互作用。亚胺培南可能导致中枢神经不良反应，肾功能不全患者使用亚胺培南更易诱发中枢神经不良反应，与更昔洛韦合用可增加惊厥发生的危险性，故加强对患者精神症状的监控，如发生抽搐、惊厥等不良反应应立即停药。他克莫司相比环孢素和其他免疫抑制药更容易引起血糖升高，尤其接受含糖皮质激素两联或者三联免疫抑制药治疗的患者，患糖尿病的风险更高，因此建议监测患者血糖水平。甲泼尼龙可引起电解质紊乱，需监测其电解质水平。

4 小结

    肾移植患者是特殊的患者群，其用药特殊，主要表现在：①长期服用免疫抑制药，免疫功能低下，易继发严重感染，其中呼吸系统感染约占移植后感染的60%，一旦发生肺部感染则病情发展迅猛，所以合理选择抗菌药很关键；②多数抗菌药经肾排泄，与移植肾功能相互影响，治疗过程中应及时调整治疗方案；③免疫抑制药如环孢素、他克莫司等吸收、代谢的个体差异大，治疗窗窄，用药剂量与血药浓度间缺乏紧密相关性，在治疗期间需对其浓度进行动态监测并及时调整用药，制定个体化用药方案。因此，对肾移植术后肺部感染患者实施药学监护是十分必要的。

参考文献 略