肾移植后肿瘤的发病机制研究进展

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肾移植后肿瘤的发病机制研究进展
作者：金讯波 陈少安 李斌
作者单位：山东大学附属省立医院泌尿微创中心
来源：《泌尿外科杂志(电子版)》 2015年 第7卷第1期


    国外报告肾移植后发生肿瘤的几率可高达7%，国内报道发生率为1.42%。临床实践认为肾移植后肿瘤主要有三方面来源：①肾移植后患者原发性肿瘤；②肾移植前自身已存在的肿瘤复发；③来源于供体肾脏的肿瘤。肾移植后原发性肿瘤的发生涉及很多因素，国内外大量的临床研究及病例分析比较认为病因主要有：慢性病毒感染、免疫功能低下、基因易感性、遗传、高龄等。其中慢性病毒感染和免疫抑制剂尤为重要。

1 免疫抑制剂的使用

    肾移植后长时间使用免疫抑制剂使得肾移植患者肿瘤的发病率明显高于普通人群。血滤病人和肾移植病人的前瞻性对比研究结果发现肾移植病人的肿瘤发病率是血透病人的10倍。免疫抑制剂的使用可以降低机体清除体内突变癌细胞的能力。Opelzl认为在移植后应用免疫抑制剂关有抑制T淋巴细胞的作用。免疫抑制剂的使用剂量和使用时间是肾移植后预测恶性肿瘤发病率两个重要指标。研究表明，使用环孢素A的患者移植后肿瘤发病率明显高于使用硫唑嘌呤及泼尼松者，大剂量环孢素A使用者发病率高于低剂量者，初期使用硫唑嘌呤及泼尼松方案后改为环孢素A方案者的肿瘤发病率又明显高于原方案者。

    Baccarani等研究发现器官移植后患者的肿瘤发病率和所移植的器官无差别。研究证明，使用不同种类免疫抑制剂和发生特定肿瘤具有一定相关性。有报告称硫唑嘌呤的使用可以增加皮肤癌的发病率，Veroux报道在肾移植后患者减量硫唑嘌呤后原皮肤损伤情况有所改善。环孢素能够上调转化生长因子的表达，从而促进肿瘤的浸润、转移及复发，FK506与CsA均为钙调神经抑制剂，也具有相似的作用。Habelal等报道使用环孢素可增加肾移植患者术后卡波肉瘤的发病率，MMF的应用也可使卡波肉瘤的发病率明显增高。免疫抑制剂升高移植后肿瘤的发病率不仅和抑制免疫力有关，而且免疫抑制药物也具有直接致畸作用等。

2 病毒感染

    肾移植患者免疫力降低，故感染人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人疱疹病毒(HHV)等病毒的几率增加。不同病毒感染和特定的肿瘤发生率也具有一定相关性。人乳头状瘤病毒与口唇部、子宫颈、会阴部的皮肤癌的发生相关，故有研究者认为对长期使用免疫抑制治疗女性肾移植患者应该进行常规阴道镜检查及活检以提早预防和治疗可能发生的皮肤癌。另有研究认为，多瘤病毒与尿道肿瘤具有一定的相关性，卡波肉瘤发病与HHV-8感染有关。移植HBV感染者脏器，移植数年后有发生弥漫B细胞淋巴瘤的可能，在中国台湾地区肝细胞癌占移植患者的3%，而普通人群发病率则为0.01%，83%的肝细胞癌患者有HBV或HCV感染。器官移植以后受者从血清EB病毒阳性的供者获得EB病毒感染的概率高达95%，研究认为EB病毒感染可能是肾移植后发生淋巴增殖性疾病的重要因素之一。与泌尿系统肿瘤相关的多瘤病毒为BK型(BKV)，肾移植患者BKV感染常与输尿管狭窄，间质性肾炎，出血性膀胱炎有关。

3 基因易感性、人种及地域区别

    研究发现基因易感性也是肾移植后肿瘤高发原因之一。有报道称IL-10基因多态性以及IL-10的大量产生与肾移植后皮肤鳞癌的发生发展有关。谷胱甘肽S转移酶(GST)的多态性与移植后皮肤癌的发生有关，GSTM-1缺乏者皮肤鳞癌发病率高，GSTPl纯合子者皮肤鳞癌发病率也较高。肾移植后肿瘤患者常伴有CD4及CDl9水平低下特点，有研究发现CD4细胞耗竭与肾移植后实体癌及淋巴瘤发生相关。对比研究发现，P53基因在良性皮肤病变患者体内表达率为40%，而60%皮肤鳞癌患者有P53基因表达，故研究者推测P53与移植后皮肤癌的发生有一定关系，另有研究发现P53基因突变在肾移植后外周T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病淋巴瘤的发生发展中也起到重要作用。

    白种人患皮肤癌的概率比其他人种高，中国和日本人肾移植后患者患皮肤癌的发病率明显低于欧洲及澳大利亚人。肾移植后女性乳腺癌的发病率则明显高于男性。日照时间较长的高加索地区移植患者皮肤癌的发病率为75%，而在日光较少的北欧，肾移植后肿瘤的发病率为50%，另外，日本、巴基斯坦等多日光的国家皮肤癌的发病率却并不高，故移植后肿瘤的发生是基因和环境因素双重作用的结果。

4 宿主及供体因素

    移植前宿主的身体状况和移植后肿瘤的发病也密切相关，如：肿瘤病史、年龄、免疫水平、营养状况等，有报告显示在肾移植前有过肿瘤病史的患者肾移植后的肿瘤发病率明显高于对照组。高龄供体也是肾移植受体肿瘤发病率高的原因之一，考虑原因是年长供体患有肿瘤的几率高于低龄供体，所供器官患有肿瘤及病毒感染的概率较高，使得移植后罹患肿瘤的机会较年轻人高。Penn报道了250多例由于肾移植术将供体肿瘤转移至宿主的病例，其中最多的是肾细胞癌，其次是肺癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌及乳腺癌。2000年美国器官资源共享网络曾对650例肾移植后肿瘤患者进行回顾性分析，发现其中157例供体有肿瘤病史，因此相关指南规定活动期肿瘤患者不应当作为肾移植供体。供、受者HLA的位点错配不仅会导致肾移植术后发生排斥反应，另有研究者发现位点错配可导致移植后肿瘤的发生率升高，HLA-B中1个和2个位点错配的危险度分别为1.4(0.5～4.1)和5.1(1.4～19.0)。

    另外，我国肾移植术后发生肿瘤存在独有的原因，中国肾移植患者的肝癌发病率明显高于世界其他地区，这和中国肝炎的流行病学因素有密切关系。中草药成份中常含有关木通，诸多动物实验证明关木通可以诱发泌尿系移行细胞癌，这可能是国内肾移植患者泌尿系移行上皮肿瘤发后生率较高的原因之一。

参考文献 略