ATC 2018学术热点分享：移植新药及治疗进展

大光

ATC 2018学术热点分享：移植新药及治疗进展

　　2018年6月2日-6日，美国器官移植年会（ATC）在美国华盛顿州西雅图会议举行。ATC 是全球移植领域久负盛名和规模最大的学术会议，本次会议吸引了4000余名器官移植领域的医生、科学家、护士和药剂师等人员的参与，与会人员对移植领域的最新进展、热点和难点问题进行了分享和热烈探讨。

　　器官移植近年来已经有了飞速的发展，无论是手术技术、监测水平还是移植系统管理，但移植药物治疗却无突破性进展。

一、卡非佐米和贝拉西普双重靶向脱敏　
—— 美国杜克大学医学中心杜克移植中心　

　　·传统的脱敏方法只能暂时去除供体特异性抗体（DSA），但由于未能控制生发中心（GC）反应而缺乏持久性。
　　·卡非佐米（CFZ）联合贝拉西普（Bela）的双重靶向作用于生发中心，对高致敏恒河猴模型的肾移植可产生持久的脱敏作用。
　　·最大程度地MHC不匹配配对的恒河猴，使用两次连续的皮肤移植进行致敏后，给予CFZ（20mg/m^2 IV）和贝拉西普（20mg/kg IV）每周一次共1个月，进行脱敏。

　　·卡非佐米（CFZ）联合贝拉西普（Bela）的双靶向脱敏治疗：①降低DSA；②抑制生发中心反应，降低骨髓浆细胞，淋巴结Tfh和增殖性B细胞；③延长移植物存活；④保护病毒免疫，最小化CMV激活。

　　·未来研究：①临床转化－脱敏及AMR治疗的临床研究；②优化该疗法的耐久性的研究正在进行中。

二、新型选择性人类免疫蛋白酶体抑制剂　
—— 美国哈佛医学院肾移植中心　

　　·硼替佐米因受限于它的脱靶效应，它的治疗效果并不理想
　　·人类免疫蛋白酶体抑制剂可逆、非竞争性、选择性抑制激活的淋巴细胞
　　·免疫蛋白酶体（IP或i-20S）仅在3个蛋白水解亚基不同于组成型蛋白酶体（c-20S，以硼替佐米位代表）， 并在免疫细胞如淋巴细胞和单核细胞中富集，并且在活化时可替代组成型蛋白酶体（c-20S）。
　　·i-20S抑制剂靶向作用B细胞活化、记忆B细胞和抗体分泌细胞（ASC）并减少全身毒性

　　·随着免疫蛋白酶体抑制剂（IPI）治疗剂量和时间的增加，存活的ASCs百分比减少，而总体的外周血单核细胞没有受到影响，表明增强了ASCs的凋亡。
　　·IPI不影响CD19-或CD19 +非ASC的生存（* P<0.05）。
　　·IPI治疗的小鼠脾和骨髓中活化的记忆B细胞和浆细胞显着减少（* P<0.05）
　　·IPI治疗组显着降低了心脏同种异体移植受者血清中的DSA（* P<0.05）

三、IL-6抑制剂促进Treg并控制移植肾炎症　
—— 美国加州大学旧金山分校　

　　·IL-6抑制剂治疗：①肾移植受者耐受性良好；②显著增加循环Treg细胞；③显著降低CD4+T细胞炎症因子的产生，减轻移植物炎症；④是调节免疫反应的一种新型选择。


四、IL-6抑制剂用于治疗慢性AMR　
—— 美国西奈医学中心　

　　·预存DSA或新发DSA都可以导致慢性AMR的发生，而预防或治疗慢性AMR的方法非常有限。
　　·该研究IL-6治疗时间在诊断慢性AMR后约1.37±1.62 年
　　·延长随访时间，IL-6抑制剂治疗的慢性AMR或移植性肾病受者可获得长期稳定的肾功能和移植物存活

五、IdeS用于脱敏和HLA不相容肾移植受者的随访结果　
—— 美国西奈医学中心　

　　·现有的脱敏治疗方法及其疗效非常有限
　　·IgG降解酶（IdeS）来源于化脓性链球菌，可将人类IgG切割成 F(ab')2和Fc片段，抑制补体依赖淋巴细胞毒性（CDC）和依赖抗体介导的细胞毒 （ ADCC ）
　　·ATC 2018报告了2017在NEMJ上发表的IdeS I/II 期临床研究的长期随访结果：①移植后24小时DSA显著的快速降低；②抗体反弹罕见，17例患者仅4例有DSA，MFI<3000；③无AMR发生，仅3例可疑AMR，但并未达到Banff标准；④无C4d+；⑤随访18.76±5.6月，移植物及患者存活率94%。

六、重组松弛素保护肝移植的缺血再灌注损伤　
—— 美国加州大学洛杉矶分校　

　　·虽然糖皮质激素受体（GR）可以增强移植物细胞的保护，但因其不良反应在临床应用受限
　　·该研究评估肝脏GR在原位肝移植（OLT）的重要性，并验证重组人类松弛素（rhRLX）的影响
　　·该转化研究：① 强调了rhRLX - GR信号在肝移植中作为一种新的肝细胞保护剂，抵抗缺血再灌注应激的作用。②近期的一项III期临床试验中，证明rhRLX对急性心力衰竭患者有积极和安全的结果，因此需要开展rhRLX 在OLT受者管理的研究。

来源：《ATC 2018学术热点分享——移植新药及治疗进展》（与时推移  2018-6-21）

七、正在开发的CFZ533是抗CD40单抗，可调节CD40-CD154共刺激途径，有望成为实体器官和相关自身免疫疾病的新疗法。

　　·CFZ533组N=30；他克莫司组N=15
　　·主要研究终点：活检证实的急性排斥反应（BPAR）发生率
　　·次要研究终点： eGFR；AEs；SAEs
　　·结果：①移植物丢失：CFZ533组：0；他克莫司组：2例（0 vs. 11.1%）；②移植物丢失+需要治疗的BPAR：CFZ533组 vs. 他克莫司组：21.2% vs. 22.2%；③eGFR：CFZ533组优于他克莫司组10ml/min；④新发糖尿病：CFZ533组 vs. 他克莫司组：12.5% vs.30%；⑤感染率：CFZ533组 vs. 他克莫司组：85.3% vs.88.9%。

来源：《ATC 2018学术热点分享——临床部分》（与时推移  2018-6-29）