基因组碰撞或可解释某些肾脏移植失败的原因

大光

肾移植失败竟然可能是因为这个原因
作者：CCMTV泌尿外科
来源：【原创】 泌尿外科 2019-6-3

　　根据哥伦比亚大学Vagelos医学和外科医学院研究人员的一项新研究，基因组碰撞可以解释这样一种现象：即使捐赠者和接受者被认为是完全匹配的，许多肾脏移植失败。这种基因组碰撞是指肾脏供体和受体之间的遗传不相容性，导致受体对供体蛋白质发起免疫攻击。
　　该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal and Medicine）上，这一研究结果可以使捐赠者和患者之间更精确地匹配，从而减少肾移植失败的可能性。同样的基因组碰撞也可能发生在心脏，肝脏和肺部移植中。



图 Genomic Mismatch at LIMS1 Locus and Kidney Allograft Rejection


肾脏排异存在不同的机制


　　成功的器官移植在很大程度上取决于确保供体和受体之间的遗传相容性。这一过程的实现是要求匹配供体和受体人类白细胞抗原（ human leukocyte antigens，HLA）（细胞表面蛋白，它帮助免疫系统确定哪些细胞是外来的），使它们尽可能接近。
　　但HLA不匹配只能解释大约三分之二因免疫原因而失败的肾移植。其余的失败可能是由于较少见的抗原，或所谓的次要组织相容性抗原而导致的。然而，大多数抗原的特性以及它们如何导致排异反应在很大程度上尚不清楚。
　　研究人员假设，一个携带缺失部分肾脏基因的人可能对拥有携带全尺寸基因的供体器官特别敏感。接受者之后会暴露在他们的免疫系统认为是外来物的蛋白质中。
　　为了验证他们的假设，他们筛选了705名到哥伦比亚大学欧文医学中心进行移植的肾脏接受者，他们缺失了50个肾脏基因，这些基因在供体中以全尺寸形式存在。然后在来自三个国际移植队列去确认了另外2,004个供体——受体对中，确认了与排异相关的缺失。

研究发现了什么


　　该研究发现，当供体肾脏至少有一组完整大小的相同基因时，肾脏受体在一个名为LIMS1的基因附近有两个拷贝的缺失具有显著更高的排异风险。
　　与没有这种不匹配的移植相比，在这种基因组碰撞的供体——受体对中，排异的风险高出63％。从这个角度来看，LIMS1不匹配导致的排异风险大约是由于HLA中单个等位基因错配导致的风险的三倍。
　　肾移植接受者有两个缺失的副本，他们的血液中有可检测到的抗LIMS1抗体水平 ，这进一步证明这种基因组碰撞有助于排异反应。
　　这种缺失发挥作用的确切机制尚不清楚。它可能会减少LIMS1蛋白的生成量，因为我们发现具有两个缺失拷贝的个体在其肾脏中LIMS1基因转录物水平较低。
　　当这些个体在新移植的器官中暴露于高水平的LIMS1蛋白时，它们的免疫系统更可能将LIMS1抗原识别为外来物，导致排异。
　　移植器官通常会经历显著的低氧合期，这似乎会使基因组碰撞复杂化。在产生LIMS1的细胞中，研究人员发现低氧水平会增加细胞表面LIMS1的产生，这可能会增加免疫攻击的风险。

部分人群移植受到影响


　　在欧裔和非裔人群中，大约12％至15％的非亲源器官移植中估计会有LIMS1不匹配，但这种现象在东亚裔人群中非常罕见，因为这些人群中的缺失非常罕见。
　　移植前遗传筛查可以避免LIMS1错配。但首先，我们需要在更大规模的研究中验证我们的发现。
　　该研究结果可能适用于其他类型的器官移植，因为LIMS1也在肺，心脏和肝脏中表达。同样，其他遗传不相容性也可能导致这些器官发生排异反应。
　　该项目说明了遗传分析如何通过实现更好的匹配来增强临床护理的能力，抗体检测可能为现有移植患者的器官排异筛选提供了一种非侵入性方法。
　　LIMS1基因先前在早先的研究中未被发现，部分原因是先前研究的样本数量有限所致。我们估计传统的全基因组关联研究需要分析至少13,000名肾脏接受者才能找到这种基因。
　　基因组碰撞方法提供了一种在较少数量的供体——受体对中发现额外错配的新方法。再加上新的抗体检测方法，很可能推动该领域在未来有新发现。