肾移植术后局灶节段性肾小球硬化复发的研究进展

大光

肾移植术后局灶节段性肾小球硬化复发的研究进展
作者：刘莉莉，孙启全
作者单位：北京医院肾内科 国家老年医学中心（刘莉莉）；中山大学附属第三医院肾移植科（孙启全）
来源：《器官移植》 2018年7月 第9卷第4期


　　局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是儿童及成人激素抵抗型肾病综合征的常见病因，进展至终末期肾病（ESRD）的比例为50%～70%。肾移植术后FSGS容易复发，因FSGS复发导致移植肾失功再次移植后的复发率则高达100%。因此，深入了解FSGS复发的机制、术前全面评估FSGS复发风险以及采取有效治疗措施预防FSGS复发对保护移植肾功能有重要意义。


1　肾移植术后FSGS的临床分型及危险因素


　　FSGS是一种肾组织损伤的病理类型，根据病因的不同主要分为以下5种类型：原发或特发性FSGS、继发性FSGS、遗传性FSGS、药物导致的FSGS、病毒相关的FSGS。
　　移植肾FSGS可以是复发性的，也可为新发FSGS，由于相当部分ESRD患者并不能明确原发肾病的病理类型，有时两者鉴别并不容易。
　　根据肾移植术后FSGS复发时间可分为早期复发和晚期复发，前者常在肾移植术后数小时至数日内发生，儿童肾移植受体中常见并常表现为大量蛋白尿，后者在肾移植术后数月至数年内出现，发病相对隐匿。
　　研究发现肾移植术后FSGS复发的危险因素主要包括：发病年龄较早（尤其是儿童期发病）、原肾中存在肾小球系膜增生、原发病快速进展至ESRD（尤其是在发病后3年内）、移植前双肾切除、白种人、携带特殊基因、移植前大量蛋白尿以及既往因复发导致移植肾失功。
　　遗传性FSGS肾移植术后复发风险较低。1999年美国杜克大学医学院报道了41例诊断为遗传性FSGS并成功进行了肾移植的手术，仅1例术后出现复发性FSGS。对于非遗传性FSGS患者的复发风险可能与携带特定的足细胞相关蛋白编码基因的突变类型有关。研究发现，携带纯合子或杂合子足细胞裂隙隔膜相关蛋白突变基因NPHS2的患者移植术后复发率＜10%，而携带杂合NPHS2突变的复发率＞30%，与散发的原发性FSGS的移植术后复发率相似。


2　肾移植术后FSGS复发的机制


　　原发性FSGS患者血浆中的某些物质，即循环因子，可引起移植肾肾小球滤过屏障通透性增加及产生蛋白尿。1999年Sharma等首次发现FSGS患者血清在体外可以增加肾小球的通透性。将FSGS小鼠的肾脏移植到正常小鼠体内可使疾病完全缓解。Gallon等将1例复发FSGS的移植肾再次移植到另1例受体体内后，移植肾的FSGS疾病完全缓解。上述现象均提示循环因子可能是肾移植术后FSGS复发的重要原因。
　　可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（suPAR）是研究较多的可能引起FSGS的致病因子。suPAR主要通过激活足细胞整合素αVβ3进而造成足细胞损伤，而后者对维持正常足突结构和足细胞与肾小球基底膜的粘附起重要作用。2011年Wei等报道，在2/3的FSGS患者血清中发现suPAR，其含量高于正常人群或其他类型肾小球疾病患者，动物实验中也观察到suPAR可导致实验小鼠足细胞足突融合而产生蛋白尿和FSGS样肾小球病变。Alachkar等对25例肾移植术后FSGS复发患者的研究发现，suPAR水平与足细胞足突融合的严重程度显著相关，对治疗反应较好达到完全或部分缓解的患者，suPAR水平显著下降并伴随着足突结构的明显改善。然而，研究结果并不完全一致，3项大型队列研究共纳入1 151例患者(包括212例肾活组织检查证实为FSGS的患者)，结果发现suPAR水平不能区分原发性FSGS与其他肾小球疾病，如微小病变型肾病、膜性肾病和IgA肾病，suPAR水平与肾小球滤过率（GFR）呈负相关。因此，suPAR在FSGS中的致病性仍需进一步证实。由于suPAR是一种多结构域、高度糖基化蛋白，所以suPAR的具体片段和糖基化程度均决定其功能和检测方法，鉴别出对足细胞最具致病性的suPAR类型仍有待进一步研究。
　　新近研究发现血清中存在一组直接针对肾小球内抗原的抗体与肾移植术后FSGS复发显著相关。结果显示针对CD40、蛋白酪氨酸磷酸酶O型受体（PTPRO）、β绒毛膜促性腺激素的第5号亚基（CGB5）、FAS、P2RY11、SNRPB2和载脂蛋白L2（APOL2）共7种肾小球内抗原的抗体水平检测，预测肾移植术后FSGS复发的准确性高达92%，其中CD40抗体的独立预测价值最高可达78%。免疫组织化学检测结果证实正常肾小球足细胞不表达CD40，而肾移植术后FSGS复发受体的足细胞高表达CD40。FSGS复发受体的血清中提纯的抗CD40抗体（Anti-CD40/rFSGS）可损伤体外培养的人足细胞，将Anti-CD40/rFSGS注射入小鼠体内，可增强suPAR介导的致蛋白尿作用。上述结果显示足细胞CD40抗原表达导致血清中抗CD40抗体增加可能在肾移植术后FSGS复发的机制中起重要作用。
　　B7-1（CD80）是表达在B细胞和其他抗原提呈细胞表面的一种T细胞共刺激分子，它与T细胞表面的受体CD28和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）结合而参与调节T细胞介导的免疫应答。正常小鼠和人肾组织足细胞不表达B7-1分子。2004年Reiser等首次报道了遗传、毒物、免疫损伤可诱发小鼠足细胞膜表面表达B7-1分子，进而导致足突融合而出现蛋白尿，并且表达量与蛋白尿的程度呈正相关。此后，在微小病变型肾病、膜性肾病、原发和移植术后复发FSGS和狼疮性肾炎等肾脏疾病中也发现足细胞B7-1阳性的病例，但继发性FSGS和IgA肾病的阳性率不高。Yu等认为B7-1阳性可以识别存在特殊发病机制的以蛋白尿为主要表现的肾小球疾病，而B7-1阻断剂（CTLA-4抗体）的治疗机制可能是阻断了B7-1与β1整合素的相互作用而保护足细胞。
　　T、B细胞因子失衡也可能参与FSGS的发病。在肾病综合征尤其是微小病变型肾病的患者血清中发现辅助性T细胞（Th）2型细胞因子水平的过度表达，其中Th2型细胞因子白细胞介素-13的过表达可导致大鼠产生大量蛋白尿。清除B细胞的药物利妥昔单抗（rituximab）在治疗肾移植术后FSGS复发也显示出不错的效果。微小核糖核酸（miRNA，miR）是一种内源性小片段的非编码单链核糖核酸，也可能参与了FSGS的发病过程。Gebeshuber等在小鼠体内发现miR-193a可通过抑制足细胞内Wilms肿瘤蛋白的转录而引发FSGS。此外，在非遗传性FSGS患者的肾小球中发现miR-193a表达增加，而在微小病变型肾病、膜性肾病、IgA肾病患者和健康对照组的肾小球中未发现类似的情况。目前miRNA在肾移植术后FSGS复发中的作用尚需进一步证实。


3　肾移植术后FSGS复发的预防和治疗


　　肾移植术后FSGS复发的预防和治疗是保护移植肾功能、改善患者预后的关键问题之一。
　　肾移植术后短期内复发的FSGS主要是由受体血清中存在的循环因子导致的，而血浆置换（PE）可以有效清除循环因子，目前PE已成为应用最为广泛的移植术后FSGS复发的防治手段。1985年Zimmerman首次报道PE成功治疗移植术后FSGS复发的病例，之后有不少类似的病例从PE治疗中获得不同程度的缓解。Ponticelli回顾总结PE对儿童和成人肾移植术后复发FSGS的缓解率分别达到70%和63%。Gohh等将PE用于复发高风险患者的预防治疗中，围手术期对10例高风险患者进行8次PE，7例患者在随访末均未复发，其中包括3例在上次移植后因FSGS复发而导致移植肾失功的患者。PE推荐方案为每次1～2倍血浆量置换，每周进行3～4次治疗，总治疗次数8～12次，直至疾病缓解。选择PE治疗时需考虑花费及潜在不良反应，必要时需针对血浆丢失而补充适量的免疫球蛋白。
　　常规剂量环孢素（CsA）并不能预防肾移植术后FSGS复发，但有报道显示静脉大剂量使用CsA可使蛋白尿缓解。Salomon等报道静脉给予CsA使谷浓度维持在250～350 ng/mL，82%的肾移植术后FSGS复发的儿童受体蛋白尿得到缓解，随访4年后，64%儿童受体维持缓解状态。关于CsA治疗蛋白尿的机制，除了免疫抑制作用外，研究也发现它对足细胞有直接保护作用，大剂量CsA可抵消肾病综合征状态下高胆固醇血症对药物活性的抑制作用，但是大剂量CsA的疗效更主要见于儿童或活体肾移植受体，这类受体对大剂量药物的耐受性更好，而大剂量CsA在成人肾移植受体中应用，则需考虑肾毒性等药物不良反应。
　　利妥昔单抗是通过清除B细胞而发挥治疗作用。利妥昔单抗已常被单独或与其他药物、方法联合用于预防和治疗肾移植术后FSGS复发。Fornoni等对27例复发高风险的患者肾移植术后24 h内给予利妥昔单抗治疗，可有效降低肾移植术后蛋白尿的发生率和维持移植肾功能稳定。Audard等观察到因FSGS复发导致移植肾失功再次行肾移植的4例患者，术后诱导方案中包含利妥昔单抗，随访12～54个月无1例复发。
　　针对足细胞抗原的靶向治疗是近几年的研究方向。有研究发现利妥昔单抗可通过下调足细胞骨架调节蛋白而对足细胞有直接保护作用。阿贝西普（abatacept）是一种重组的CTLA-4抗体蛋白，与B7-1特异性结合而阻断其作用。研究显示，阿贝西普对肾组织B7-1染色阳性的移植术后FSGS复发的受体显示出良好的治疗效果。Yu等报道了B7-1阳性、肾病范围蛋白尿的1例激素抵抗的原发性FSGS受体和4例利妥昔单抗抵抗的复发FSGS受体，其中原发性FSGS受体除激素还接受了CsA和他克莫司治疗，4例复发FSGS受体均已进行数次血浆置换治疗，在上述治疗疗效欠佳后给予阿贝西普治疗后均获得了完全或部分缓解，在随访10～48个月后疗效稳定，提示B7-1可能成为蛋白尿和肾移植术后FSGS复发治疗的新靶点。2011年美国食品与药品监督管理局（FDA）已批准另外一种与B7-1亲和力更高的CTLA-4抗体倍他西普（belatacept）用于肾移植受体的治疗。
　　文献报道的肾移植术后FSGS复发的其他治疗方法包括肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、骨髓间充质干细胞静脉输注，但仅限个案报道，尚需更多的研究证实。
　　此外，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ类药物均有降低蛋白尿的作用，可考虑作为一种基础治疗。


4　小结
　　肾移植术后FSGS复发是导致移植肾失功的重要原因之一。循环因子可能是导致移植后早期复发的主要原因，PE应作为一线防治方案。近年来针对足细胞抗原的研究提示足细胞特异性靶向治疗具有广泛的应用前景。


参考文献　略

大光

浅谈肾移植术后局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）的复发
作者：王继纳
来源：【原创】复旦大学附属中山医院肾移植　2017-03-19


局灶节段性肾小球硬化症


　　局灶性节段性肾小球硬化症（Focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是儿童和成人肾病综合征常见的原发性肾小球疾病，其组织病理学特征是肾小球节段性瘢痕化，伴或不伴肾小球毛细血管内泡沫细胞形成和粘连。
　　只有部分肾小球被累及（受累肾小球＜50%），所以称为“局灶性”。
　　肾小球只有部分小叶被累及，所以称为“节段性”。
　　移植肾FSGS可以是移植前即存在的FSGS，在移植肾上复发，也可以是在移植肾上新发的FSGS，复发和新发的FSGS都称为原发特发性FSGS。
　　此外，FSGS也可由功能性肾实质丢失所导致的肾小球超滤损伤引起，这种FSGS被称为继发性FSGS。


FSGS在移植肾上的复发率


　　由于尿毒症患者原发肾脏病变的原因是原发特发性FSGS，还是与其他因素相关的FSGS在很多情况下不清楚，所以FSGS的复发率难以确定，报道的FSGS复发率约为30%。
　　在原发肾病的病因并非FSGS的尿毒症患者中，移植肾上也会新发FSGS，然而由于很多肾移植患者中原发肾病的病因都不清楚，因而这种移植肾新发FSGS的发病率难以预估。
　　据研究报道估计，移植肾上新发FSGS的发生率低于0.6%。


移植肾FSGS复发的可能危险因素


　　类固醇敏感性肾病综合征：对类固醇治疗的初始敏感性可预测FSGS的复发。研究表明，相较于具有类固醇抵抗的患者，最初对类固醇治疗敏感的患者更容易FSGS复发[92.9%(26/28) vs 30.2%(26/86)]　（备注：类固醇敏感定义为类固醇治疗后蛋白尿至少完全缓解1次）。
　　FSGS家族史预示较低复发风险：家族性FSGS的低复发风险可能有赖于特定的基因突变。据报道，携带podocin突变及TRPC6突变的患者，FSGS的复发率较低。
　　不同的免疫抑制方案：多数研究认为，免疫抑制治疗方案的选择对移植肾FSGS的复发无影响。然而，一项回顾性研究显示，相较于接受阿伦单抗（抗CD52单抗）和白细胞介素-2受体拮抗剂（抗CD25单抗）诱导治疗的患者，接受多克隆兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG）作为诱导治疗的患者具有较低的移植肾FSGS复发率。
　　其他危险因素：儿童期首发FSGS、初始疾病快速进展、白种人以及既往有移植肾FSGS复发病史者。


移植肾FSGS复发的临床表现及诊断


　　蛋白尿：复发的移植肾FSGS的患者会表现为蛋白尿，通常为肾病范围（即＞3.5g/d)，并且通常会快速发作。在移植后的早期，可能会发现患者尿蛋白增加；在儿童肾移植患者中，移植后发生蛋白尿的中位时间约为10-14天。
　　水肿：通常会表现出肾病综合征的症状和体征，包括水肿、低白蛋白血症和高脂血症。某些患者会发生全身性水肿，包括四肢水肿、腹水所致的腹部膨隆、阴囊或外阴水肿，以及严重的眼眶周围水肿。
　　血尿：可能会有镜下血尿，但通常没有肉眼血尿。
　　移植肾功能损伤：移植肾FSGS复发很可能会在术后的1周中发生急性肾损伤，并且更可能会发生急性排斥反应，并可导致移植肾功能的丧失。
　　为了筛查移植肾FSGS的早期复发，建议：在术后对有风险的患者进行随机尿蛋白/肌酐比进行蛋白尿的筛查。如果尿蛋白/肌酐比大于0.5，再进行24小时尿蛋白收集，并确定随机尿蛋白/肌酐比的结果。在明显蛋白尿(＞1g/d)的情况下，可依据移植肾穿刺活检结果来确诊移植肾FSGS。


移植肾FSGS复发的防治


　　目前尚没有被最终证实可预防移植肾FSGS复发的方法。
　　已被研究的可能有预防作用方法包括：使用多克隆抗体进行诱导，利妥昔单抗和预防性血浆置换。然而，目前不推荐应用利妥昔单抗来预防移植肾FSGS的复发，预防性血浆置换似乎也不会降低移植肾FSGS的复发率。
　　移植肾FSGS的治疗方法取决于复发的时间点，并取决于蛋白尿的严重程度。对于移植后1年内复发以及蛋白尿大于1g/d的患者，建议使用血浆置换进行治疗。经典的方案是：1.5倍血浆量置换，连续置换3日，之后每2日1次，总共2周。在血浆置换疗程结束后，给予小剂量的静脉用免疫球蛋白(IVIG)（150mg/kg）以补充消耗的抗体。
　　对于以下情况患者，建议尝试环磷酰胺治疗而不是血浆置换：移植1年后复发的患者；给予了ACEI或ARB，但仍有肾病范围的蛋白尿（即＞3.5g/d)和肾病综合征的显著体征和/或症状的患者；无证据显示存在活动性或未治疗的病毒感染的患者。给予环磷酰胺口服，100mg，一日1次，停用抗代谢药。对于6-12周后仍对环磷酰胺无反应，即蛋白排泄量不减少的患者，建议血浆置换。
　　对于移植1年后复发并且蛋白尿小于3.5g/d的患者，建议其继续标准免疫抑制方案以预防排斥反应，但不使用特定的免疫抑制方案来治疗。
　　有限的研究证据表明，对于移植肾FSGS复发，环孢素、大剂量糖皮质激素并联用血浆置换可获得持续缓解。
　　对于所有移植后1年内复发的患者，建议使用ACEI或ARB进行治疗，除非存在禁忌证。


移植肾FSGS复发的预后
　　移植肾复发性FSGS可能会导致多数患者移植肾功能的丢失，丢失率在50%以上。