五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度及安全性的影响

大光

　　他克莫司（FK506）作为一种钙调磷酸酶抑制剂（CNI）型免疫抑制剂，是器官移植术后预防和治疗急性排斥反应中应用最为广泛的CNI之一，因此大部分移植患者术后均需长期甚至终身应用他克莫司。但与此同时，他克莫司治疗窗窄，个体差异大，且他克莫司价格昂贵，给患者带来一定的用药风险与沉重的经济负担。研究及临床实践表明，五酯胶囊与地尔硫卓均可提高他克莫司的血药浓度，降低其给药剂量，节约社会医疗资源。其中，关于地尔硫卓的研究已较为明确，2009年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的指南中就已明确推荐可应用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（如地尔硫卓）来提升CNI的血药浓度。五酯胶囊作为一种中成药在我国也进行了大量研究，并广泛应用于临床。
　　蔡宜朋等在189例肾移植患者中进行回顾性综合分析，比较五酯胶囊与地尔硫卓对他克莫司血药浓度的影响程度以及安全性方面的差异，现摘录相关内容以供学习交流。


　　一、研究对象
　　选择于联勤保障部队第九〇〇医院行肾移植术的患者，肾移植时间为2014年11月至2018年3月。
　　纳入标准：（1）患者年龄≥18岁；（2）首次移植；（3）术后应用三联免疫抑制方案。
　　排除标准：（1）患者入院前有严重的肝脏疾病或各项肝功能指标异常；（2）给药前两周内服用过细胞色素P450（CYP）3A酶诱导剂或抑制剂的患者；（3）患者因各种原因联用除五酯胶囊与地尔硫卓外其他明确能够影响他克莫司血药浓度的药物；（4）患者因各种原因停用他克莫司、换用环孢素（CsA）或未严格按照实验设计用药方案用药；（5）患者临床资料缺失。
　　本研究共纳入肾移植患者189例，其中男性140例，女性49例。
　　根据患者的用药方案，将他们分为观察组（五酯胶囊组）114例与对照组（地尔硫卓组）75例。


　　二、免疫抑制治疗方案
　　所有入组患者肾移植术后均应用三联免疫抑制方案：他克莫司+吗替麦考酚酯/麦考酚钠+糖皮质激素。


　　三、五酯胶囊及地尔硫卓的给药方案
　　所有入组患者肾移植术后在应用他克莫司的同时立即联用地尔硫卓30mg，bid。
　　（1）观察组患者经数次他克莫司剂量调整后血药浓度仍不能达到目标浓度下限，或者需要应用较高剂量的他克莫司才能勉强维持血药浓度位于目标浓度范围，即将地尔硫卓改为五酯胶囊11.25mg，bid，并维持五酯胶囊联用方案仅调整他克莫司口服剂量直至出院；
　　（2）对照组患者术后联用地尔硫卓30mg，bid即可达到目标浓度，并维持地尔硫卓联用方案仅调整他克莫司应用剂量直至出院。


　　四、结果


　　（1）肾移植患者临床资料比较
　　观察组患者获得他克莫司维持剂量天数以及肾移植术后住院天数均明显高于对照组患者（P<0.01），详见Tab.1。





　　（2）五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司C0/D的影响
　　如Tab.2所示，在组内差异方面，观察组患者在由地尔硫卓换用五酯胶囊后他克莫司剂量有了显著降低（P=0.000），他克莫司C0/D有了显著提升（P=0.000）。对照组患者在同样联用地尔硫卓的情况下，他克莫司C0/D并无统计学差异（P=0.309）。
　　在组间差异方面，在应用相同初始剂量的他克莫司且联用地尔硫卓时，观察组患者的他克莫司C0与C0/D都显著地低于对照组（P=0.000），而在观察组患者换用五酯胶囊后获得他克莫司维持剂量时，他克莫司的剂量、C0及C0/D与对照组患者获得他克莫司维持剂量时均无统计学差异（P=0.567、0.622、0.848）。
　　对两组患者他克莫司C0/D提升幅度[（维持C0/D-初始C0/D）/初始C0/D]×100%作箱式图，观察组患者由地尔硫卓换用五酯胶囊后他克莫司C0/D提升幅度（%）中位数（Me）为68.4%，变异范围高达-55.7%～419.9%。对照组患者在获得维持剂量时他克莫司C0/D提升幅度（%）Me仅为约0.9%，详见Fig.1。








　　（3）五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司安全性的影响
　　观察组急性排斥反应发生率（19.3%）与对照组（14.7%）差异无统计学意义（χ2=0.673，P=0.412）。
　　在药物不良反应发生率方面，观察组患者肺部感染的发生率明显高于对照组（P<0.05），观察组患者肾功能异常的发生率明显低于对照组（P<0.05）；观察组患者与对照组患者在其他药物不良反应发生率方面差异无统计学意义（P>0.05），详见Tab.3。





　　五、讨论


　　他克莫司是细胞色素CYP3A酶系及P-糖蛋白（P-gp）的共同底物。研究表明，五酯胶囊与地尔硫卓均可通过抑制CYP3A酶系与P-糖蛋白对他克莫司的代谢及转运，从而提高他克莫司的血药浓度。Xin等的研究表明，肾移植术后应用他克莫司的患者在联用五酯胶囊11.25mg，bid后平均能够提高他克莫司的C0/D约94.5%～220.7%（2011年），而在Li等的研究中应用他克莫司的肾移植患者在联用地尔硫卓30mg，tid后他克莫司的C0/D提升幅度仅为约3.7%～48.7%（2011年）。
　　本研究根据189例肾移植患者的临床资料对五酯胶囊相较地尔硫卓提高他克莫司血药浓度的作用进行了系统的比较研究后发现，联用五酯胶囊11.25mg，bid相较于联用地尔硫卓30mg，bid对他克莫司血药浓度的提升作用更大，患者在由地尔硫卓换用五酯胶囊后，他克莫司维持C0/D较初始C0/D提高了约68.4%。
　　在五酯胶囊相较地尔硫卓应用于口服他克莫司的肾移植患者的安全性方面，值得注意的是观察组患者联用的五酯胶囊是一种保肝类中成药，但在本研究中并没有发现五酯胶囊能够显著改善肾移植患者他克莫司相关肝功能异常的情况。
　　在与他克莫司相关的肾功能异常方面，对照组患者发生率较高的原因很可能与他克莫司相关肾功能异常往往呈浓度依赖性，而对照组患者的他克莫司初始C0显著地高于观察组有关。
　　感染是肾移植术后最主要的并发症，其中以呼吸系统感染发生较多，约占移植后感染的53%～70%，且发病隐匿，临床诊治困难，病情进展迅速，死亡率较高，而住院时间则是患者发生院内获得性肺炎的独立危险因素。五酯胶囊对他克莫司血药浓度的提升作用存在极大个体差异，观察组患者由于换用五酯胶囊需要重新调整他克莫司给药剂量，使患者获得他克莫司维持剂量时间及住院时间明显延长，很可能是导致观察组患者肾移植术后住院期间肺部感染发生率升高的主要原因之一。
　　研究表明，CYP3A与ATP结合盒转运体B1（ABCB1）基因多态性同样是影响他克莫司血药浓度的关键因素。其中，CYP3A5*3基因多态性已被证实能够造成五酯胶囊或地尔硫卓对他克莫司血药浓度影响的个体差异，而基因多态性是否同样是造成五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度的提升作用存在个体差异的关键因素目前仍不明确。因此，进一步明确基因多态性与五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度提升作用的相关性，据此寻找更为精准的个体化给药方案，在保证患者用药安全性的同时，提升用药方案的有效性及经济性，使患者获益最大化很可能是今后的主要研究方向。


本文摘自《五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度及安全性的影响》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：蔡宜朋、陈泉金、谢培华、宋洪涛
作者单位：联勤保障部队第九〇〇医院
原文来源：《中国临床药理学与治疗学》2019年8月 第24卷第8期
蔡宜朋,陈泉金,谢培华,宋洪涛.五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度及安全性的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2019,24(08):910-915.