《肾脏移植受者移植肾功能延迟恢复临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览

大光

　　移植肾功能延迟恢复（delayed graft function, DGF）是肾脏移植术后的一种常见早期并发症，临床上表现为少尿或无尿，血肌酐升高、持续不降或缓慢下降。DGF增加移植物免疫原性及急性排斥反应发生的风险，延长住院时间，可导致近期和长期人/肾的存活率降低。在活体肾脏移植受者中DGF的发生率约为1.6%～3.6%。对于遗体捐献（DD）肾脏移植受者，由于供肾的类型和质量不同，各移植中心报道的DGF的发生率差异较大，在27.0%～55.1%之间。近年来由于扩大标准供者（ECD）的临床应用越来越多，肾脏移植术后DGF的发生率可能会越来越高。
　　DGF对移植肾的近期和长期存活影响较大，需要对DGF进行规范化的诊疗，提高肾脏移植效果。在《肾脏移植术后移植物功能延迟恢复诊疗技术规范（2019版）》的基础上，中华医学会器官移植学分会组织制定《中国肾脏移植受者移植肾功能延迟恢复临床诊疗指南（2023版）》，于2024年4月发布。本指南就移植肾功能延迟恢复的概念和发病机制、危险因素、诊断、预防、治疗及免疫抑制剂应用的几个方面的临床问题提出21条推荐意见。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、DGF定义和发病机制


　　临床问题1：DGF的定义如何确定？
　　推荐意见1：推荐DGF的定义为肾脏移植术后1周内需要进行透析治疗，（推荐强度A，证据等级1b），或术后1周Scr未降至400μmol/L以下（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　DGF是急性肾损伤（AKI）的一种表现，具有肾脏移植过程特有的属性。对于自体肾脏，急性肾损伤定义为在刺激事件发生后48h内血清肌酐升高。在肾脏移植中，由于各移植中心、地区和国家的采用AKI临床标准不同，DGF的诊断标准也不尽相同，这使得诊断变得复杂。目前，DGF最广泛接受的定义为肾脏移植术后1周内至少需要进行透析1次，但该定义有一定的局限性，主要是因为该定义包含了移植肾原发性无功能（PNF）、外科因素、内科因素和免疫学因素导致移植肾功能损伤。此外，肾脏移植术中及术后早期液体负荷、治疗方案、钾阈值、医保和不同地区、医院对透析指征的把握，都可能影响具体受者是否透析及透析时机的选择。
　　综合各种解释和概念，本指南推荐采用中国肾脏移植科学登记系统（CSRKT）及国家卫健委肾脏移植质控标准定义，即DGF是指肾脏移植术后一周内需要透析治疗或术后一周血肌酐未下降至400μmol/L以下。本指南在DGF定义中主要指供肾和受者因素所致的移植肾功能延迟恢复，不包含PNF、移植肾动静脉血栓、移植肾输尿管梗阻、排斥反应、以及术中术后早期液体负荷等内科因素导致的术后早期移植肾功能不全。


　　临床问题2：DGF的发病机制有哪些？
　　推荐意见2：建议根据DGF的发病因素确定其发病机制主要为缺血性损伤、再灌注损伤、炎性介质的产生、固有免疫和适应性免疫反应的激活以及细胞凋亡（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　DGF是一种涉及多个致病因素和多种发病机制的复杂病理生理过程，发病机制至今仍未十分明确。供者维护、器官获取保存和移植术后等过程中缺血、缺氧及再灌注引起的肾小管缺血再灌注损伤（IRI）是导致DGF的主要因素，再灌注后细胞毒性介质的产生、固有免疫以及适应性免疫反应的激活及细胞凋亡等均可造成肾小管细胞损伤和坏死。
　　肾脏细胞在缺血缺氧时会产生大量氧自由基和活性氧，导致细胞膜磷脂降解，产生大量炎性介质，趋化中性粒细胞黏附于血管内皮或进入细胞，在参与炎性反应时细胞本身又释放趋化因子，激活的中性粒细胞氧爆发增加，释放大量的自由基或溶酶体，加重组织损伤。此外，肾脏IRI诱导一氧化氮合酶合成，促使一氧化氮产生，与超氧阴离子自由基经过一系列反应，形成具有强氧化性的羟自由基、一氧化氮自由基，使细胞膜脂质过氧化，损害组织。
　　IRI是由固有免疫和适应性免疫系统介导的炎症性疾病。固有免疫反应作为第一道应答防线通过中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤（NK）细胞、NKT细胞和T细胞发挥作用。IRI发生后此类细胞被激活，释放大量氧自由基、细胞因子、趋化因子等，激活补体系统，引起肾脏非特异性损伤。此后，IRI启动强烈的适应性免疫应答，Ｔ细胞抗原特异性或非特异性反应起到关键作用。
　　同时，IRI激活细胞坏死、凋亡以及自噬相关性细胞死亡程序，近年来提出的“坏死性细胞凋亡”机制亦参与了IRI的损伤过程。
　　需要注意的是，DGF的发病机制是复杂的，并且可能受到多个因素的相互作用影响。对于DGF的预防和治疗，了解这些病理生理机制对于制定相应的干预策略和治疗方案至关重要。


　　二、DGF发病危险因素


　　临床问题3：DGF发病的供者相关危险因素有哪些？
　　推荐意见3：建议遗体捐献者有下列情况时考虑发生DGF的风险高：死亡原因为脑血管意外，心脏死亡供者，热、冷缺血时间长，高龄捐献者，身体质量指数（BMI）高，高血压病史，糖尿病病史，低血压，使用血管活性药物，心肺复苏事件和捐献前的肾功能损害等（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　遗体捐献（DD）的原发病与器官质量和移植效果明显相关。脑血管意外捐献者器官往往或多或少存在长期高血压导致的慢性损害，器官质量较差，这类供肾移植术后肾功恢复往往较慢，DGF的发生率高。目前用于移植的器官短缺问题日益严重，应用心脏死亡供者（DCD）和扩大标准供者（ECD）来源肾脏愈来愈多。有研究观察DCD的肾脏移植物发生急性肾小管坏死（ATN）的风险是脑死亡供者（DBD）的两倍。随着移植的器官短缺问题日益严重，尽管使用ECD肾脏扩大了器官来源，但它与DGF风险的增加有关，超过50%的ECD移植发生DGF，而标准供者肾脏移植的这一比例为2%～50%。
　　ECD定义为所有年龄超过60岁的遗体捐献，或年龄超过50岁且满足以下三种情况中的任两种的捐献者：高血压、死因为脑血管意外或血清肌酐超过1.5mg/dl。目前研究认为，由于ECD供肾本身存在的与年龄增加相关的肾小球硬化等退行性改变，在经历肾脏体外保存等一系列缺血再灌注损伤后，ECD供肾功能恢复所需时间更长，更易发生DGF。对于ECD的评估，至关重要的一部分即是移植肾活检结果。目前已有大量证据和经验支持这样一项策略，即只要移植前肾活检显示供肾质量合格，就不应因捐献者的年龄、糖尿病或高血压而放弃边缘或次优移植物。
　　热缺血时间（WIT）和移植肾预后存在密切关联，无论是PNF（移植肾原发性无功能）、DGF，还是移植肾失功都与供肾WIT延长相关，因此过长的WIT是供肾的禁忌。目前国内外对DD供者的WIT有以下几种标准：①心脏死亡缺血时间：从心跳停止到开始冷灌注的时间，心脏死亡热缺血时间一般应＜15min；②濒死期热缺血时间：从撤除呼吸机及心脏支持至开始冷灌注的时间一般应＜30min；③功能性热缺血时间：从动脉收缩压＜50mmHg或者血氧饱和度＜70%到开始冷灌注的时间，一般应＜1h。功能性热缺血时间的引入可能会对DD供者的选择更合理。
　　冷缺血时间（CIT）延长也被认为是肾脏移植后DGF的独立危险因素，美国肾脏数据系统登记处的数据显示，CIT每延长6小时，DGF风险就会增加23%。
　　捐献者的年龄是另一个重要的危险因素，1990～1998年美国科学肾脏移植登记显示，55岁以上捐献者的肾脏受者DGF的风险增加了一倍。
　　高龄、高血压捐献者的肾脏可能存在血管病变和功能障碍，糖尿病供者的肾脏通常伴随肾小球硬化和肾小管损伤以及供者肥胖、BMI≥30kg/m2，这些都会增加移植术后发生DGF的风险。
　　脑死亡的捐献者通常存在神经-体液调节失常等病理生理改变，常表现为患者血流动力学的不稳定、全身器官组织灌注不足和水、电解质和酸碱失衡，从而使全身器官的结构和功能受到不同程度影响。特别是脑死亡患者易发生低血压和心跳骤停，加上大剂量血管活性药物应用，导致供者器官处于缺血缺氧状态，进一步加重器官功能损害，导致供肾AKI发生。捐献前的终末血肌酐升高，肾功能差，这些都会增加肾脏移植术后DGF的发生几率。


　　临床问题4：DGF发病的受者相关危险因素有哪些？
　　推荐意见4：建议受者有下列情况时要重视DGF的防治：糖尿病、BMI高、透析病程长、群体反应性抗体（PRA）高以及多次移植等（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　受者糖尿病被证实是DGF一个常见的危险因素，一方面可能与血糖增高所伴随的慢性炎症反应和氧化应激相关；另一方面可能与糖尿病患者更高的基础体重，更多见的血管硬化导致的血管吻合难度增加、时间延长相关。此外，BMI高也被证明是DGF的危险因素，一方面，肥胖相关的交感神经过度反应导致的血管痉挛和血管硬化明显增加了血管吻合难度，导致了更长的热缺血时间，同时肥胖可能会导致介导肾小球损伤的促炎细胞因子水平升高，以及脂肪组织释放细胞因子也会加重内皮功能障碍。
　　既往研究发现透析时间与DGF的发生息息相关。慢性肾脏病会引发慢性炎症及尿毒症表现，即心血管疾病、蛋白质能量消耗、抑郁、骨质疏松症和身体虚弱等。移植前的长期透析可能导致全身炎症反应从而加重移植后的免疫反应及炎症损伤，从而导致DGF发生。许多研究表明：未透析肾脏移植受者DGF发生率的明显下降。
　　在免疫学因素中，PRA高以及多次移植增加了DGF的几率，这与既往的受者免疫系统在促进对缺血性损伤的病理反应中的作用是符合的。PRA的存在往往与更强烈的移植后免疫反应和炎症反应相关，随之增加了DGF的发生。


　　临床问题5：DGF其他危险因素有哪些？
　　推荐意见5：HLA基因型错配数多、ABO血型不相容和围手术期非外科相关危险因素也影响移植肾功能恢复，导致DGF（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　移植相关危险因素主要有人类白细胞抗原（HLA）基因型错配数多、ABO血型不相容和移植围手术期非外科相关危险因素。
　　HLA基因型错配可能会导致免疫系统对移植物产生免疫反应，进而引发移植物排斥反应，促进DGF的发生。HLA基因型错配程度越高，免疫反应的风险就越大，从而增加了DGF的发生风险。ABO血型不相容可能导致血型抗体介导的移植物排斥反应，增加DGF的发生风险。
　　此外，手术过程中低血压、心血管并发症、麻醉方式、以及液体管理也是影响DGF的重要危险因素。有研究观察到，DGF发生率受麻醉类型的影响，联合麻醉导致DGF的风险增加了3倍，这种关联可能是与椎管内阻滞后儿茶酚胺水平降低和血管舒张，减少移植物灌注有关。此外，限制性补液方案使可DGF的风险增加约4倍。肾脏灌注取决于平均动脉压，平均动脉压受血管内容量、交感神经张力和肾脏自动调节的影响。由于移植过程中去神经支配，自我调节和交感神经张力丧失，肾流量主要受到血压及血容量的影响。在一项针对40名患者的临床研究中，Othman等人评估了补液方案对移植物血流动力学稳定性和早期功能的影响，发现在肾脏灌注开放前接受最大输注液体的患者血流动力学不稳定度较低，收缩压和中心静脉压水平较高。
　　不同的移植中心在手术技术、团队经验、术后管理等方面存在差异，经验丰富的移植中心可能能够更好地识别和干预DGF的危险因素，从而降低DGF的发生率。


　　三、DGF诊断


　　临床问题6：DGF的临床表现有哪些？
　　推荐意见6：DGF的临床表现主要包括：肾脏移植受者术后早期出现少尿或无尿，或早期有尿、随后尿量骤减，血肌酐不降或下降缓慢，需要接受透析替代治疗（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　DGF的临床表现主要表现在以下几个方面：①尿量减少：肾脏移植术后出现少尿或无尿，或早期开始有尿，随后尿量突然减少，需要血液透析替代治疗后尿量逐渐恢复正常；②血肌酐不降、下降缓慢或不降反升，术后连续3d每日血肌酐下降幅度少于前一日的10%或术后1周肌酐未降至400μmol/L；③可发生低血压，也可发生高血压；④由于无尿或少尿，常有水钠储留，水容量负荷过重所引起的下肢水肿和胸闷、气短等。


　　临床问题7：DGF期间需要进行哪些常规实验室检查？
　　推荐意见7：DGF期间建议监测肝功能、肾功能、电解质、免疫抑制药物浓度及感染指标等，有条件的检测HLA抗体（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　DGF过程中往往会伴发水钠储留等多种类型的水、电解质及酸碱平衡紊乱，血清肌酐、尿素氮是DGF疾病发展转归的重要临床指标，同时肝、肾功能的损害也是DGF常见的并发症，因此在DGF期间应密切关注肝、肾功能，电解质，血、尿常规等常规指标。在DGF的早期尿量未恢复前，建议每天检测血常规、尿常规、肾功电解质1次，必要时随时抽血检查。肝功每周至少两次，每周监测免疫抑制药物浓度至少2次。此外由于肌酐、尿素氮的升高以及移植术后免疫抑制剂的应用，DGF过程中易继发感染并造成严重的不良后果，因此在DGF过程中应关注感染指标及早发现感染。此外，免疫抑制剂药物浓度也是需要关注的一个重要因素，对于钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）等对肾脏有毒性的药物应当定时检测其血药浓度，并及时进行调整。
　　HLA抗体和非HLA抗体与DGF的发生率和预后息息相关，大量研究表明，术前HLA抗体阳性患者DGF发生率明显高于阴性患者，且DGF的风险也随着致敏范围、DSA数量和累积抗体强度的增加而增加，同时HLA抗体阳性患者DGF预后更差。这可能是因为DGF发生更广泛的缺血再灌注损伤、更严重的血管内皮损伤和肾小管上皮细胞脱落并导致更多的抗原暴露，在同时存在HLA抗体及非HLA抗体的情况下导致亚临床排斥反应，而这种排斥反应在移植后早期可能未被诊断。同时排斥反应导致的内皮损伤可能导致血管收缩等情况，最终加重了DGF的临床表现。因此，尽管DGF在发病机制上更多与缺血再灌注损伤相关，但在检测指标中，HLA抗体和非HLA抗体免疫相关指标也是不可或缺的一部分，早期发现可能存在的HLA抗体和非HLA抗体，及时调整免疫抑制方案，以减少DGF并发抗体介导的排斥反应，促进DGF尽快恢复。


　　临床问题8：DGF的影像学检查有哪些？
　　推荐意见8：超声检查作为无创的检查方法可了解移植肾血流、移植肾动脉阻力等情况，建议超声检查作为DGF常规的监测手段，必要时行CT及MRI检查了解移植肾和肾周情况（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　超声是当怀疑肾脏移植受者发生DGF时应用最广泛、最便捷的检查方式。当患者发生DGF时，超声可见移植肾肿胀、肾皮质髓质界面模糊、髓质椎体明显低回声和肾动脉低灌注、移植肾动脉阻力指数增高等。
　　超声造影（CEUS）在监测移植肾微循环灌注中发挥着越来越重要的作用，相对于常规二维和彩超，超声造影对于移植肾微循环的监测更为准确客观，可以检测到皮髓质增强速度减慢、时间延长，强度减低，呈非连续性或脉冲式灌注，尤其是脉冲式灌注可能与肾间质水肿、肾小管损伤、血管内皮细胞肿胀和脱落、管壁纤维素样坏死造成微动脉血流阻力增加有关。肾皮质曲线下面积减少可能与肾血管微循环阻力增加，肾皮质血流灌注量减少有关。当发生DGF时，可出现CEUS增强的皮质髓质期出现的时间延长、曲线下面积降低、移植肾皮质造影峰值强度降低等造影表现。
　　其他影像学检查如CT或MRI对移植肾及肾周情况的判断有一定帮助。增强CT检查中肾毒性碘造影剂的应用限制了其在DGF中的应用。而传统的MRI对诊断患者DGF作用也较为有限。近年来，越来越多的学者，致力于研究功能性磁共振在对DGF的诊断及预测。有研究表明，核磁共振成像的特殊形式，功能磁共振弥散加权成像（DWI）及弥散张量成像（DTI），在预测DGF中有一定临床价值，在发生DGF的移植肾病人中，其分数各向异性及表观弥散系数明显降低。体素内不相干运动扩散加权成像（IVIM-DWI）是近年来新兴的功能磁共振检查技术，可有效获得肾脏灌注信息。有研究发现，DGF患者的表观扩散系数、缓慢扩散系数以及灌注分数，都明显低于移植肾正常的受者。


　　临床问题9：DGF高风险供肾是否需要零点活检病理？
　　推荐意见9：建议DGF高风险供肾行移植前零点活检病理，对于预测肾脏移植后DGF具有较高价值（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　在移植手术的供肾中，可能已存在某些实验室检查所不能发现的组织病变，而这些组织学病理改变可导致DGF的发生，增加移植失败的风险。基于以上原因，目前全球各大器官移植中心已逐渐将供肾零点活检应用于肾脏移植评估中。
　　供肾零点活检又称肾脏移植基线活检，是指移植肾恢复血流灌注前的组织学病理检查，其主要目的是评估供者肾脏的结构完整性，提供有关供者既往疾病的信息，同时为移植肾提供基线资料。
　　DGF高危供肾进行零点穿刺的主要临床价值包括：①及时诊断并评估供肾存在的基础病变，包括高血压、糖尿病等导致的肾脏损害及肾小球硬化等ECD供肾中常见的退行性改变；②评估供者在此次病程中发生的低血压或急性肾小管坏死等情况、并获知肾脏获取过程中的缺血再灌注损伤导致的急性肾脏损伤；③作为供肾病理基线水平与移植后病理情况进行比较以准确评估移植后病理改变。
　　肾脏获取、保存、移植是一个多步骤的过程，结合供者类型及供者实际情况选择不同时机进行零点穿刺是有必要的。目前常用的零点穿刺肾脏活检中主要包括以下时间点：
　　1. 供肾原始病理：即在获取前，尚未对肾脏进行原位灌注时进行穿刺活检，以准确反映供肾本身具有的慢性病变。
　　2. 获取后活检：即在冷灌注获取结束后，尚未对肾脏进行机械灌注或冷保存前进行穿刺活检，以反映供肾本身具有的慢性病变，评估热缺血及冷灌注和获取过程对于肾脏的影响。
　　3. 植入前活检：即器官保存及修复结束后，在移植前进行穿刺活检，用于了解冷保存及修复措施后肾脏的病理状态。植入前活检在组织学上被认为与获取后活检相似，但其具体的分子变化则受到运输和保存的影响，已经发生了明显的改变。因此，未来进一步分析植入前活检的分子组成可能是研究改善器官保存的重要工具。
　　4. 再灌注后活检：即肾脏移植血管吻合结束、血流开放后即刻进行的活检。再灌注活检的组织学和分子表型受供者质量、供者管理、器官保存和转运条件、血管吻合过程影响，也可以反映缺血再灌注损伤和同种免疫现象。但目前对再灌注后活检时间点尚无一致意见。
　　目前常用的移植前病理学评估标准包括Banff标准、Remuzzi评分和MAPI评分等，多数针对供肾零点活检的病理评分系统更多关注慢性组织学病理改变。供肾零点活检病理学评估显示肾小管损伤/坏死是肾脏移植术后并发DGF的独立危险因素，对于预测肾脏移植短期预后具有较高的临床实用价值，在供者维护和器官保存过程中应尽可能避免造成肾小管缺血/坏死，以降低DGF发生风险。临床常用的快速Remuzzi病理评分对供肾取舍具有指导作用，评分高者（4～6分），术后DGF发生率较高，肾功能恢复较慢，使用高评分供肾行肾脏移植时，围手术期需积极干预，减少DGF等并发症发生。


　　临床问题10：DGF受者是否需要移植肾病理活检？
　　推荐意见10：DGF受者一般不推荐常规进行移植肾病理活检，建议当DGF不能正常恢复，怀疑合并排斥反应等异常时行穿刺活检病理检查（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　DGF受者肾功一般都能恢复正常，本身不需要常规进行移植肾活检病理。只有当DGF肾功未能正常恢复，或恢复过程中又有反复，怀疑有其他因素时，才做移植肾活检病理。大量的研究显示DGF受者与非DGF受者比较，有更高的排斥反应发生率。既往的研究显示：与单纯的DGF相比，DGF合并急性排斥反应对移植肾长期存活影响更大。同时临床怀疑DGF的受者中有部分实际是早期发生的急性排斥反应，因此DGF在肾脏移植术后无恢复迹象，或恢复过程中肾功损害再次加重时，建议行移植肾穿刺活检鉴别诊断。最近有研究发现，DGF未正常恢复时进行活检病理检查，对于早期诊断DGF和鉴别急性排斥反应等其他并发症具有重要意义。


　　临床问题11：DGF的需要和哪些疾病鉴别诊断？
　　推荐意见11：影响移植肾功能恢复的有DGF之外的其他因素，建议DGF需要与外科并发症和急性排斥反应等相鉴别（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　DGF最常见的病因是ATN（急性肾小管坏死）。除ATN之外，还有多种因素可引起DGF，主要需排除外科并发症和急性排斥反应等。
　　肾脏移植术后的外科并发症如肾动脉狭窄、尿路梗阻、尿路结石、淋巴囊肿、移植肾动静脉血栓形成等均可导致移植肾功恢复不良，甚至不能恢复，这些原因需要进行特殊的针对性外科处理才可能使移植肾功恢复。
　　肾脏移植术后急性排斥反应需要加强免疫抑制强度和/或清除体内预存或新生抗体。
　　肾脏移植受者术后低血压、心衰或心律失常等也影响肾脏血液灌注，影响肾功能恢复，这些受者去除病因、保证肾脏血液灌注后肾功能很快恢复。


　　四、DGF预防


　　临床问题12：预防DGF的发生，遗体捐献者维护的目标是什么？
　　推荐意见12：建议遗体捐献者维护目标为动脉收缩压、动脉血氧分压、血红蛋白和尿量尽可能分别达到100mmHg、100mmHg、100g/L和100ml/h（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　对遗体捐献供者进行及时、准确地评估和维护是器官安全利用、保证捐献器官功能和获得良好移植效果的关键因素之一。脑死亡通常伴随着免疫、血流动力学、神经－体液调节失常等一系列病理生理改变，常表现为血流动力学的不稳定和全身器官组织的灌注不足，全身器官的结构和功能受到不同程度的影响。临床可参考美国器官共享联合网络制定的供者维护目标量表对供器官进行维护，表中明确了治疗终点和供者维护目标，特别是兼顾所有待捐献器官的功能维护需求（表2，略）。临床经验需要掌握“4个100”的原则，即捐献者过渡期的医疗干预目标动脉收缩压、血氧分压、血红蛋白和尿量最低应分别达到100mmHg、100mmHg、100g/L和100ml/h。


　　临床问题13：预防DGF的发生，供肾冷、热缺血如何把控？
　　推荐意见13：建议尽量缩短供肾热缺血时间，最好控制在30分钟以内；尽量缩短冷缺血时间。（推荐强度B，证据等级2c）
　　推荐意见说明
　　热缺血时间（WIT），即肾脏停止血液循环到开始灌注液冷灌注的时间，对于活体供者或脑死亡供者来说较短，对早期肾功能影响不大。然而DCD供脏，WIT较长，发生DGF风险增加。相关研究表明WIT持续时间超过30min，术后DGF和移植失败的风险会增加。
　　冷缺血时间（CIT）是器官在进行移植前处于低温状态的时间，是影响器官移植结局的重要因素。建议CIT控制在24h内，但也有超过36h甚或48h的报道，CIT延长可能会增加DGF和移植失败的风险。CIT对老年供肾的影响更为明显。国家肾脏移植质量控制标准为热缺血时间≤10min，冷缺血时间≤24h。


　　临床问题14：预防DGF的发生，围手术期受者血压目标是什么？
　　推荐意见14：在DGF受者的围手术期管理中，要重视血流动力学稳定性，建议术中开放移植肾血流前将动脉收缩压保持在高出受者移植前基础血压10～20mmHg左右或140～160mmHg的水平，并在术后早期维持此水平（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　大多数肾脏移植的受者经历过长期透析，血液透析过程中血液动力学不稳定或过度超滤或降压措施过度的患者可能出现低血压，麻醉和手术可能加重低血压，最终使患者面临更高的DGF风险。预防术前低血压的措施包括盐酸米多卡因、甘露醇、白蛋白输注以及等温或冷透析治疗，若这些措施无效，最好延迟几个小时移植以纠正低血压和维持血流动力学稳定。一般不建议肾脏移植前的透析，若必要透析应注意适当减少脱水，以避免移植手术时低血容量状态导致移植肾再灌注不足。移植术后维持出入量平衡，避免容量不足或负荷过重导致移植肾缺血或水肿。终末期肾病患者术前常合并高血压，术中开放移植肾血流前将收缩压保持在高出基础血压10～20mmHg或140～160mmHg的水平，并在术后早期依然保持此水平，以保证移植肾的充分灌注，不可一味要求血压降至完全正常。


　　五、DGF的治疗


　　临床问题15：DGF受者如何保障移植肾血液灌注？
　　推荐意见15：建议积极纠正DGF受者低血压，维持血流动力学的稳定，保持移植肾有效血液灌注（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　低血压增加DGF的风险，是DGF发生的重要诱因。一项纳入562例的死亡供者肾脏移植的研究表明：平均动脉压每升高1mmHg，DGF风险降低2%。从移植的角度来看，低血压最重要的影响是移植肾血液灌注不足。这导致DGF从缺血到再灌注损伤，并引起尿量减少。尿量减少合并手术中和手术后液体的显著变化可能导致与血管容量过载相关的临床并发症。传统上，在脓毒性休克等低血压的情况下，去甲肾上腺素可改善临床血流动力的稳定性，以维持组织灌注。在心源性休克中，通常使用多巴胺或多巴酚丁胺。同理，低血压的肾脏移植受者术后使用抗血管活性药物已成为标准的治疗方法，多巴胺和去甲肾上腺素均可选择。近期一项研究再次表明肾脏移植后使用血管活性药物纠正低血压是安全的、可靠的。DGF患者术后早期收缩压维持在高出基础血压10～20mmHg或140～160mmHg的水平，此血压水平可以保持移植肾足够的灌注量。


　　临床问题16：DGF受者液体如何管理？
　　推荐意见16：建议DGF受者少尿期应量出为入，在保障肾脏有效血液灌注前提下，避免因入液量过多导致心力衰竭、肺水肿等并发症的发生。（推荐强度B，证据等级2c）
　　推荐意见说明：
　　液体负荷重是少尿期始终存在的风险，应控制液体出入量，避免因液入量过多导致心力衰竭、肺水肿等并发症发生。量出为入，“每日液体需要量=尿量+非显性失水+每日额外液体丢失量―内生水量”。出入量计算应考虑室温、受者呼吸、体重、水肿等因素。如室温较高、发热、呼吸深快者，需适当增加补液量。如受者水肿加重、血压增高、脉压增宽、颈静脉怒张及有充血性心力衰竭等现象表明水负荷过重，应采取措施增加液体的排除，限制液体的摄入。
　　临床实践中，补充足够液体来维持组织器官灌注而不增大心脏负荷是我们追求的目标，透析保障和输液监测技术的应用有利于这一目标的实现。透析频率可以采取规律或根据受者体液等其他情况决定。中心静脉压（CVP）指导下的容量输注是肾脏移植液体管理的传统方法。
　　长期以来，最大化容量输注至无进一步液体反应一直被认为是最佳的方法，但这可能导致液体过多，损害内皮细胞并导致液体向间质空间转移。新技术经食道超声心动图是评估左右心功能、潜在流出道阻塞和心包积液存在与否的有效诊断工具。在110例患者中，通过连续经食管多普勒（TED）监测获得的校正血流时间来指导液体治疗，与CVP指导的液体治疗相比，并没有立即改善移植物的功能。然而，TED监测组的液体使用量明显减少，与液体过载相关的术后并发症发生率也有所降低。
　　目前临床上有几种无创动态心输出量（CO）监测技术，包括脉冲轮廓分析（PCA）、脉冲波传递时间、胸廓电生物阻抗和CO2再呼吸，而应用最为广泛的是PCA。机械通气患者动脉波形衍生参数的动态变化（即收缩压变化、脉压变化和脑卒中容积变化）提供了液体反应性的精准指示，特别是与静态指标相比。尽管动态指标的使用存在局限性，且无法评估整体心室功能，但收缩压变化、脉压变化和脑卒中容积变化是目前最精确的液体反应性预测指标。无创动态CO监测用于测量灌注和评估液体反应时，在给定一定体积液体（500ml晶体）后，检查CO的反应。CO增加15%，CVP升高至少2mmHg即为阳性反应。当没有恰当的反应时，应考虑选择其它治疗方法（即血管加压和/或增加肌力治疗低血压）。
　　越来越多的证据支持液体治疗应该个体化和基于血管内容积的动态指标。传统的监测不能提供足够的信息，但新技术可能精准监测并及时干预，以确保氧输送符合组织需要，利于移植物功能的恢复。保证有效灌注血压情况下，适当限制补液，甚至出入量适当负平衡，可减少容量超负荷导致的并发症，利于患者恢复。


　　临床问题17：DGF受者利尿措施如何应用？
　　推荐意见17：建议DGF受者酌情应用利尿剂，但应避免长期大剂量单纯应用利尿剂，（推荐强度B，证据等级2c）；建议应用利尿合剂，有利于肾功能恢复（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　呋塞米是一种袢利尿剂，主要作用于肾小管升段的粗面皮质段和髓袢，作用机制是抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-同向转运载体，阻止了Na+、K+和Cl-离子的重吸收，增加了这些离子在肾小管内的排泄，从而增加尿量。呋塞米还能促进肾脏的血流量，增加肾小球滤过率，加速尿液的形成和排泄。是肾脏移植术后较为常用的强效利尿剂。
　　但目前关于肾脏移植术后DGF过程中利尿剂的使用研究尚无确切定论，需谨慎权衡，个体化使用。肾脏移植过程中的缺血再灌注可引起内皮细胞和肾小管上皮细胞损伤，可导致AKI（急性肾损伤）和DGF。在AKI中，利尿剂大剂量长期应用被普遍认为是有害的。一项纳入445例患者的研究结果显示接受大剂量呋塞米或甘露醇或两者联合治疗的患者DGF发生率显著增加，多因素回归分析显示使用甘露醇和呋塞米是DGF的危险因素。由此可见，肾脏移植术后早期不宜大剂量使用利尿剂。但一项国际调查报告称，近三分之二的肾脏移植中心更倾向于使用甘露醇作为肾脏保护剂。然而，关于甘露醇的益处仍存在争议。最近的一项荟萃分析表明肾脏移植围术期使用甘露醇可降低急性肾功能衰竭和DGF的发生率，发挥保肾功能。
　　利尿合剂（多巴胺20mg、酚妥拉明10mg、山莨菪碱10mg、呋塞米20～80mg四联药物加入5％葡萄糖溶液中静脉点滴）是西安交通大学第一附属医院多年临床研究所采取四种药物液体组合疗法，可以扩张肾血管、增加肾血流量、改善肾脏微循环，综合了维持血压稳定、渗透性利尿、促进肾功能恢复的作用，根据尿量，每日可用1～3次。


　　临床问题18：DGF期间如何选择肾脏替代治疗？
　　推荐意见18：建议DGF受者根据具体情况选择连续性肾脏替代治疗、间断性血液透析或腹膜透析等肾脏替代治疗（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　DGF受者术后需进行肾脏替代治疗，以维持水、电解质和酸碱平衡，清除体内炎性介质，减轻移植肾代谢负担，促进损伤肾小管的再生与功能恢复，常采用连续性肾脏替代治疗（CRRT）及间断性血液透析（IHD）治疗，移植前进行规律性腹膜透析（PD）的受者，也可选择PD。
　　CRRT是间歇性血液透析基础上发展出来的一种缓慢、连续清除水和溶质的肾脏替代治疗方法。CRRT除了具有普通血液透析的功能迅速排出体内过多的体液并纠正酸碱、电解质紊乱，持续稳定排出代谢产物的同时，还可以维持血流动力学稳定，纠正患者存在的慢性心衰及肺水肿的问题，同时因其对血流动力学影响小、保障了稳定的肾脏血液供应，有效的避免了血流动力学紊乱继发的肾脏缺血再灌注损伤。CRRT通过滤过和吸附机制清除细胞因子、炎症介质，具有高效清除血液中代谢废物的功能，且连续、缓慢地清理体内过多的水，对血流动力影响小，能保持心肾功能的稳定，促进肾功能恢复方面都取得良好效果。CRRT可在患者床旁进行，特别适合于围手术期行动不便和身体衰弱不适宜搬动的DGF患者。
　　IHD是目前应用最多的血液透析治疗方式，相对CRRT技术简单、成熟，IHD与CRRT肾脏替代治疗效果无明显差别。但IHD易于引起受者血流动力学不稳定，引发低血压及心律失常，降低移植肾血流灌注，加重移植肾缺血再灌注损伤，且在予以抗凝剂血透时增大出血风险。IHD适合于病情趋于稳定的DGF患者。
　　PD具有多种优点，包括广泛使用、易于操作、非血管通路放置、能够清除血流动力学不稳定患者的大量液体、无需抗凝、出血并发症较少，以及逐渐但有效纠正酸碱和电解质失衡。与PD相比，血液透析具有更高的透析效果和更好的容量控制，但对血流动力学的影响更大，出血倾向增加。此外，PD患者营养不良发生率较高，移植后因腹部营养流失以及腹胀影响食欲导致营养不良进一步加重，最终可能导致伤口感染和渗漏的发生。PD适用于在移植前进行规律性PD的DGF患者。
　　如何平稳渡过DGF患者的无尿或少尿期，对移植肾功能的顺利恢复非常重要。不同的肾脏替代治疗方式对受者移植肾功能恢复时间的影响有所不同，选择合适的肾脏替代治疗方式是提高肾脏移植术后人/肾存活的重要保障。


　　六、DGF受者免疫抑制剂的应用


　　临床问题19：DGF受者，CNIs类药物如何应用？
　　推荐意见19：DGF时仍需应用CNIs类药物，由于CNIs类药物具有一定的肾毒性，建议可适当减少CNI类药物剂量（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　CNIs是血管收缩剂，具有肾毒性，可引起血清肌酐的急性升高。CNIs也可能产生直接的肾毒性，从轻微的肾小管改变到动脉病变，其特征是在没有内膜改变的情况下，小动脉中可发生局灶性肌细胞坏死。最严重的急性毒性表现为血栓性微血管病变，其临床特征为溶血性尿毒症综合征，可导致移植物丢失。DGF患者本身存在肾功能不全的情况，CNIs可能会延长DGF的恢复时间，在使用多克隆抗诱导时，一般可采取CNIs减量应用方案。研究证实抗淋巴细胞诱导治疗后延迟他克莫司的应用对移植肾功能缓慢或延迟恢复的肾脏移植受者是安全有效的。英国器官移植学会指南指出，诱导治疗联合CNIs延迟／减量可能减少DGF的发生或缩短DGF持续时间。


　　临床问题20：DGF受者如何选择免疫诱导治疗药物？
　　推荐意见20：对存在DGF高风险因素的肾脏移植受者免疫诱导治疗建议应用淋巴细胞耗竭剂（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　有研究显示未进行诱导治疗组DGF的发生率显著高于使用诱导治疗组。IL-2R单抗诱导疗法对DGF的预防作用不显著，但可以有效降低DGF期间发生AR（急性排斥反应）的风险，改善DGF患者的移植肾存活情况。在DGF低风险患者中，与IL-2R单抗相比，应用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）诱导治疗DGF的发生率并无显著的统计学差异。
　　Ravindra等报道65848例成人DD供肾肾脏移植受者中，对于存在DGF高风险因素患者，诱导治疗推荐应用淋巴细胞耗竭剂。目前主要用于临床的淋巴细胞耗竭剂ATG和抗人T细胞免疫球蛋白（ATLG），可选择性地与T淋巴细胞结合，通过直接淋巴细胞毒性、补体依赖性细胞溶解等途径特异性破坏T淋巴细胞。T淋巴细胞清除可以逆转缺血再灌注对移植肾的影响，尤其是在DGF高风险患者中，使用多克隆抗体使T淋巴细胞耗竭，可预防或降低缺血再灌注损伤的作用和改善DGF预后。在一项前瞻性、随机的临床试验研究中，Goggins等比较了ATG在术中和术后的使用对尸体供肾肾脏移植受者DGF的影响，结果表明，在供肾血流恢复前使用ATG显著降低DGF的发生率。因此，当预期的DGF风险增加时，优先考虑在肾脏移植术中即开始应用淋巴细胞耗竭剂进行诱导治疗。


　　临床问题21：DGF时MPA类药物如何应用？
　　推荐意见21：DGF受者建议早期足量应用MPA类药物，有条件时监测MPA浓度（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　低剂量CNIs加足量的MPA和淋巴细胞耗竭剂治疗DD肾脏移植受者的DGF有效、安全、且耐受性良好。此外，稳定和足量的早期MPA暴露有助于减少CNIs的剂量和暴露， 从而减少肾毒性，促进肾功能恢复。
　　DGF的状态下，MPA类药物浓度-时间曲线下面积（AUC）受到抑制，因此，在合并DGF的DD肾脏移植受者中，MPA类药物的剂量更难以把握，需要加强MPA类药物浓度监测。推荐霉酚酸AUC血药浓度的目标范围为30～60(mg·h)／L。


　　总之，DGF是肾脏移植术后常见的并发症，肾小管和血管内皮细胞缺血再灌注损伤是导致DGF的主要原因。良好的供肾评估和维护及受者围手术期的处理可以减少急性供肾损伤和DGF的发生。
　　对于DGF的治疗，做好液体的管理和血压的维持，选择合适的血液净化治疗措施，应用淋巴细胞清除剂诱导治疗以及采用CNIs减量和霉酚酸类药物足量应用免疫抑制维持治疗方案等综合措施，大部分诊断为DGF的受者在1～2周内移植肾功逐渐恢复。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-04-11）
https://mp.weixin.qq.com/s/zlftYftaT8d5W5Ed_nQMJA
原文通信作者：薛武军（西安交通大学第一附属医院　E-mail:xwujun126@xjtu.edu.cn）


【链接】
低剂量吗替麦考酚酯在肾移植术后移植肾功能延迟恢复受者中的应用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87766