《肾移植后BK多瘤病毒管理国际共识指南（2024版）》摘读

大光

《肾移植后BK多瘤病毒管理国际共识指南（2024版）》摘读
原题：The Second International Consensus Guidelines on the Management of BK Polyomavirus in Kidney Transplantation.
肾移植后BK多瘤病毒管理国际共识指南第二版
Transplantation 108（9）:p 1834-1866, September 2024.
http://dx.doi.org/10.1097/TP.0000000000004976
https://journals.lww.com/transplantjournal/fulltext/2024/09000/the_second_international_consensus_guidelines_on.7.aspx

共识指南要点：
　　BK多瘤病毒（BKPyV）仍然是肾移植后的一个重大挑战。国际专家根据建议、评估、制定和评估分级（GRADE）审查了当前证据并更新了建议。
　　BKPyV-DNA血症和活检证实的BKPyV肾病的危险因素，包括受者年龄较大、男性、供者BKPyV病毒尿、BKPyV血清阳性供者/血清阴性受者、他克莫司、急性排斥反应和较高的类固醇暴露。
　　为了促进早期干预以限制同种异体移植物损伤，所有肾移植受者应每月筛查一次血浆BKPyV-DNAemia负荷，直至第9个月，然后每3个月筛查一次，直至移植后2年（儿童为3岁）。
　　在资源有限的环境中，在相似时间点进行尿细胞学筛查可以排除BKPyV肾病、当可检测到诱饵细胞（decoy cells）时，检测血浆BKPyV-DNA血症。
　　对于BKPyV-DNA血症负荷持续≥1000拷贝/mL或≥10000拷贝/mL的患者，或活检证实的BKPyV肾病患者，应对抗增殖药物、钙调神经蛋白抑制剂（CNI）进行有步骤的调减。
　　对于没有移植功能障碍的成人，除非免疫学风险很高，否则不需要同种异体移植肾活检。对于持续存在BKPyV-DNA血症的儿童，即使没有移植物功能障碍，也可以考虑进行同种异体移植物活检。同种异体移植物活检应结合所有临床和实验室检查结果（包括血浆BKPyV-DNA血症）进行解释。免疫组织化学是诊断活检证实的 BKPyV肾病的首选方法。
　　使用所提出的策略进行常规筛查具有成本效益，可以改善临床结果和生活质量。
　　如果未检测到BKPyV-DNA血症，则在其他符合条件的受者中，BKPyV肾病后的肾脏再移植是可行的；不推荐常规移植肾切除术。
　　目前的研究不支持使用来氟米特、西多福韦、喹诺酮类药物或人静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）。考虑接受实验性治疗（抗病毒药物、疫苗、中和抗体和过继性T细胞）的患者应参加临床试验。

正文：

　　BK多瘤病毒（BKPyV）感染是肾移植术后的一大挑战，可以导致移植肾过早发生功能衰竭。目前尚无可用于临床的疫苗或有效抗病毒药物，但与病理生理、诊断和治疗相关的显著进展可以优化肾移植后的BK多瘤病毒感染管理，改善肾移植受者的最终结局。
　　2024年4月，国际移植学会（TTS）公布了肾移植后BK多瘤病毒的诊疗指南，这是对2005年共识文件的更新。本次更新重点关注新发BKPyV-DNA血症和活检证实的BKPyV肾病。
　　基于肾移植受者BKPyV感染由轻而重的病程，包括无/低水平BKPyV病毒尿→高水平BKPyV病毒尿→新发BKPyV DNA血症→活检证实的BKPyV肾病→无基线移植物功能受损→基线移植物功能受损，指南使用了以下定义：
　　·可能的BKPyV肾病（Possible BKPyV-nephropathy）：高水平尿液BKPyV载量定义为KPyV-DNAuria≥1000万拷贝/mL（c/mL）或电子显微镜下的诱饵细胞或PyV病毒颗粒，但血浆BKPyV-DNA血症无法检测到。
　　·疑似BKPyV肾病（Probable BKPyV-nephropath）：血浆BKPyV-DNA血症≥1000c/mL持续＞2周。
　　·推定BKPyV肾病（Presumptive BKPyV-nephropathy）：血浆BKPyV-DNA血症≥10000c/mL。
　　·活检证实的BKPyV肾病（Biopsy-proven BKPyV-nephropathy）：活检相符的细胞病变以及免疫组化特征，特定诊断测试确定为BKPyV感染而非JC多瘤病毒（JCPyV）。
　　因此，本次更新以“BKPyV-DNA血症”（KPyV-DNAemia）和“血浆BKPyV-DNA载量”（plasma BKPyV-DNA loads）取代了20年前引入的广泛使用的术语“BKPyV病毒血症”（BKPyV viremia）。
　　本文摘译部分专家建议，包括BK多瘤病毒的病理学检查、诊断、减少免疫抑制剂、儿童肾移植、药代动力学（PK）和药效学（PD）、成本效益评估、再移植等，仅供学习参考。

　　一、病理学检查推荐
　　· 在可检测到的BKPyV-DNA血症的情况下，根据临床指征（例如，血清肌酐升高、蛋白尿、血尿）进行肾活检（强，A）
　　· 在可检测到的BKPyV-DNA血症和肾功能稳定的情况下，对高免疫学风险或高病毒学风险的患者应考虑进行肾活检（弱，D）
　　· 参考临床、实验室和病毒学数据以及先前的活检结果来解释当前的肾移植活检结果（弱，C）
　　· 对BK多瘤病毒的DNA进行半定量评分，将根据Banff工作组方式对其分类（强，C）
　　· 采用美国移植学会（AST）的分类方式，在收集炎症和肾小管数据后，将BK多瘤病毒患者分为PyVAN-A、-B1、-B2、-B3和-C五类（强，C）；
　　· 对于可检出BKPyV-DNA血症的患者，如果符合Banff诊断标准，则诊断抗体介导的排斥反应（强，C）；
　　· 不要根据炎症和肾小管炎来诊断合并的间质性TCMR（Banff IA/B级），相反，应使用包含跨学科讨论的方式诊断评论（强，B）
　　· 使用免疫组织化学（针对SV40大T抗原的克隆PAb416）来确认经活检证实的PyVAN的诊断（强，A）
　　· 对可检测到的BKPyV-DNA血症患者进行常规SV40（LTag）免疫组织学检查（强，B）
　　· 对BKPyV-DNA血症状态不明，但肾活检出现炎症改变的患者，使用SV40（LTag）免疫组织学检查（弱，D）
　　· 对于无法检测到BKPyV-DNA血症的患者不要使用常规SV40（LTag）免疫组织学染色（弱，C）
　　· 在BKPyV-DNA血症/肾病的病程或消退期间不要进行同种异体移植物活检，除非排斥反应或其他肾脏疾病是令人担忧，并且其检测将改变治疗（弱，D）

　　二、诊断
　　（一）筛选
　　· 定期对肾移植受者进行BKPyV复制筛查，以确定是否患有疑似/推定/活检证实的BKPyV肾病（强，A）
　　· 每月对肾移植受者进行血浆BKPyV负荷筛查，直至第9个月，然后每3个月筛查一次，直至移植后2年（强，B；图1）

　　· 如果血浆BKPyV-DNA载量为1000～10000c/mL，在2～3周内进行验证性检测（弱，B）
　　· 对于血浆BKPyV-DNA载量持续≥1000c/mL的肾移植受者，每2～4周监测一次BKPyV-DNA血症，以评估干预的动态和反应（弱，D）
　　· 对于需要增加免疫抑制或抗排斥治疗的肾移植受者，在接下来的3个月内恢复每月一次的BKPyV-DNA血症筛查（弱，D）
　　· 在资源有限的情况下，在与上述类似的时间点（弱，D）可使用尿液细胞学检查诱饵细胞作为最低限度的筛查方法（强，B）
　　· 如果无法进行血液采样或认为不适合进行筛查，在与上述建议类似的时间点通过QNAT测量尿液BKPyV-DNA载量（弱，D）
　　· 如果检测到尿液诱饵细胞或尿液BKPyV-DNA载量≥1000万拷贝/mL，则测量血浆BKPyV-DNA载量以指导临床管理（强，B）
　　· 对于肾脏/实体器官联合移植（包括胰腺），将BKPyV-DNA血症筛查范围扩大到移植后每3个月一次，直至36个月（弱，C）
　　· 对于非肾脏实体器官移植受者，可以不常规筛查BKPyV-DNA血症（强，B）
　　· 对于肾功能下降的非肾脏实体器官移植受者，在没有其他导致肾脏损害的原因的情况下，检测BKPyV-DNA血症，并在进行肾活检时寻找BKPyV肾病（弱，C）
　　（二）实验室测试
　　· 在同一诊断实验室中使用相同的样本类型和方法监测BKPyV-DNA血症动态，以避免检测变异性而产生的不确定性（强，B）
　　· 使用针对保守BKPyV基因组序列的QNAT检测，以检测所有基因型和变异（强，C）
　　· 使用＜150bp的短扩增子进行QNAT测定，以避免严重定量不足（强，C）
　　· 应定期校准实验室的参数与定量，以确保BKPyV-DNA检测的质量（强，C）。

　　三、减少免疫抑制的实践指导建议
　　（一）一般管理原则
　　· 首先确认所有免疫抑制药物剂量和浓度均在目标范围内（弱，C）
　　· 每2～4周监测一次BKPyV-DNA血症，直至清除（强，B）或血浆病毒载量稳定在≤1000c/mL（弱，C）
　　· 对于免疫抑制剂量已达最低且BKPyV-DNA血症＜1000c/mL的罕见患者，每3个月随访一次BKPyV-DNA血症和血清肌酐浓度（弱，D）
　　（二）策略一：先减少抗代谢药
　　①抗代谢药剂量至少减少50%
　　· 如果BKPyV-DNA血症在4周时未减少10倍或未清除至低于检测下限（弱，C），进一步减少免疫抑制，如下所示：
　　②停用抗代谢药并逐渐减少皮质类固醇剂量至5～10mg/d泼尼松或同等药物（如果适用）
　　· 未使用皮质类固醇的患者添加泼尼松（或等效物）5～10mg/d，以避免钙调神经蛋白抑制剂（CNI）单药疗法（弱，C）
　　③如果需要进一步减少免疫抑制，则逐步减少CNI剂量（他克莫司目标谷浓度5ng/mL；环孢素目标谷浓度100ng/mL；弱，C）
　　· 进一步减少的目标浓度尚未明确界定，需要因人而异。专家意见和病例报告讨论了他克莫司目标谷浓度为3ng/mL，环孢素目标谷浓度为75ng/mL；随后他克莫司目标谷浓度为1.5ng/mL，环孢素目标谷浓度50ng/mL（无推荐——仅声明）
　　（三）策略二：先减少CNI剂量
　　策略二：先降低CNI
　　①通过1或2个步骤将CNI剂量减少25%～50%，以达到他克莫司谷浓度3～5ng/mL和环孢素谷浓度75～125ng/mL）
　　· 如果BKPyV-DNA血症在4周时未减少10倍或未清除至低于检测下限（弱，C），则进一步减少免疫抑制，如下所示：
　　②将抗代谢药物减少50%，并将皮质类固醇剂量逐渐减少至5～10mg/d泼尼松或等效药物（如果适用）
　　③停用抗代谢药
　　· 未使用皮质类固醇的患者加用泼尼松（或等效物）5～10mg/d，以避免CNI单药疗法（弱，C）
　　· 进一步减少的目标浓度尚未明确界定，需要因人而异。专家意见和病例报告讨论了他克莫司目标谷浓度为3ng/mL，环孢素目标谷浓度为75ng/mL；随后他克莫司目标谷浓度为1.5ng/mL，环孢素目标谷浓度50ng/mL（无推荐——仅声明）

　　四、管理建议
　　（一）减少免疫抑制（参见详细指南）
　　· 在没有高免疫风险或并发急性排斥反应的肾移植患者中，减少维持性免疫抑制作为持续性BKPyV-DNA血症/肾病的主要治疗方法（强，B）
　　· 当2～3周内2次测量的BKPyV-DNA血症处于1000～10000拷贝/mL之间时，减少免疫抑制（弱，B）
　　· 根据1次测量BKPyV-DNA血症≥10000拷贝/mL或活检证实BKPyV肾病（强，B）减少免疫抑制
　　· 对活检证实的BKPyV肾病减少免疫抑制，即使确认诊断所需的血浆BKPyV-DNA载量结果仍在等待中（强，B）
　　· 每个移植中心制定一套制度算法和标准操作程序，以减少BKPyV-DNA血症患者的免疫抑制（弱，D）
　　· 没有足够的数据来评估改用mTOR抑制剂治疗BKPyV-DNA血症或活检证实的BKPyV肾病的疗效（无推荐-仅声明）
　　· 在确认BKPyV-DNA血症清除后，根据个体免疫风险明智地重新增加维持性免疫抑制，并适当筛查BKPyV-DNA血症（弱，D）
　　· 如果有肾功能不全的证据，对采用可接受的最低免疫抑制方案的持续性BK多瘤病毒DNA血症患者进行新发供者特异性抗体（DSA）检测，以帮助决定肾移植活检（弱，D）；
　　· 对于多器官移植受者，包括患有BKPyV-DNA血症或活检证实的BKPyV肾病的肾脏或非肾脏实体器官移植受者，按照上述谨慎减少免疫抑制，并进行密切的临床和实验室监测，权衡排斥反应和移植物丧失的风险和获益（弱，D）
　　（二）声明
　　· 由于缺乏确定持续BKPyV-DNA血症/BKPyV肾病患者急性排斥反应最佳治疗的数据，大多数专家采用高剂量类固醇治疗，然后恢复密切监测同种异体移植肾功能，并至少在以后3至6个月每月监测BKPyV DNA血症（专家意见）
　　· 根据临床病程，一些专家认为明智地增加维持性免疫抑制，而另一些专家则认为减少免疫抑制是第二个选择步骤，特别是在BKPyV-DNA血症负荷显著上升的情况下（专家意见）
　　（三）mTOR抑制剂治疗方案
　　· 对于在接受mTOR抑制剂和钙调神经蛋白抑制剂（CNI）联合治疗时出现BKPyV-DNA血症或活检证实的BKPyV肾病的肾移植受者，没有足够的数据来指导减少免疫抑制。
　　可能的方法包括
　　- 首先减少CNI剂量，然后根据需要减少mTOR抑制剂的剂量（专家意见）
　　- 首先改用低剂量环孢素，然后根据需要减少mTOR抑制剂的剂量（专家意见）
　　（四）贝拉西普（Belatacept）方案
　　· 对于在接受基于贝拉西普的方案时发生BKPyV-DNA血症或活检证实的BKPyV肾病的肾移植受者，没有足够的数据来指导减少免疫抑制。
　　可能的方法包括
　　- 首先减少或停用抗代谢药（专家意见）
　　- 将贝拉西普给药间隔增加至每6~8周一次（专家意见）
　　- 改用低水平CNI或mTOR抑制剂为基础的免疫抑制方案（专家意见）
　　（五）辅助治疗
　　· 考虑静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为肾移植受者的辅助治疗，这些受者对减少免疫抑制反应不足以促进病毒清除（弱，D）
　　· 当需要减少免疫抑制以促进病毒清除时，考虑将IVIG给药作为辅助治疗，以防止具有高免疫学风险的受者出现急性排斥反应（弱，D）
　　· 不要使用西多福韦治疗肾移植受者的BKPyV-DNA血症/BKPyV肾病（强，B）
　　· 不要使用来氟米特治疗BKPyV-DNA血症/BKPyV肾病（强，B）
　　· 不要使用氟喹诺酮类药物来预防或治疗肾移植受者的BKPyV-DNA血症或BKPyV肾病（强，A）
　　· 不要使用他汀类药物来预防或治疗肾移植受者的BKPyV-DNA血症或BKPyV肾病（强，A）

　　五、儿童肾移植的共识建议
　　· 对于儿童肾移植受者，每月筛查一次血浆BKPyV-DNA血症，直至移植后第9个月，然后每3个月筛查一次，直至移植后第24个月（强，B）；再后每3个月筛查一次，直至移植后第36个月（弱，C）
　　· 减少维持性免疫抑制，作为儿童肾移植患者中持续性BKPyV-DNA血症、推定或活检证实的BKPyV肾病（无并发急性排斥反应）的主要干预措施（强，B）
　　· 对于患有BKPyV-DNA血症的儿童肾移植受者，根据临床指征进行肾活检（例如，血清肌酐升高、新发蛋白尿、血尿；强，A）
　　· 对于尽管减少免疫抑制但肾移植功能稳定且持续BKPyV-DNA血症≥10000c/mL的儿童患者，进行同种异体移植肾活检，因为在患有严重肾损伤（包括排斥反应）的儿童中，血清肌酐升高可能会延迟。（弱，B）
　　· 对于儿童肾移植患者不要使用辅助治疗，包括来氟米特、西多福韦或氟喹诺酮类药物，因为缺乏精心设计的研究、疗效记录不充分，以及伴随免疫抑制减少而产生的混杂因素（弱，D）

　　六、药代动力学（PK）和药效学（PD）
　　· 在治疗BKPyV-DNA血症/BKPyV肾病患者过程中，基于PK/PD、药物相互作用（包括所有其他药物、任何替代和补充药物以及非处方药物）以及肝脏和肾脏的背景解释免疫抑制药物的剂量和血药谷浓度（强，B）
　　· 仔细考虑和监测免疫抑制在促进或抑制病毒复制、动力学和BKPyV-DNA血症动态方面的相互PK/PD作用（弱，C）
　　· 向患者和护理人员提供有关药物依从性的持续教育，并定期评估依从性（强，B）

　　七、成本效益评估
　　· 使用本指南中提出的策略对BKPyV-DNA血症进行常规筛查，因为它与临床结局的改善相关，并且在70岁以下的肾移植受者的稳健模型中具有成本效益（强，B）
　　· 不要降低筛查频率，因为这可能会通过减少免疫抑制而降低干预效果，从而增加总体直接医疗成本（弱，B）

　　八、再移植
　　· 对因BKPyV肾病而移植肾失功的患者进行再移植（强，B）
　　· 在再移植前解决BKPyV-DNA血症（弱，C）
　　· 对于BKPyV肾病后移植肾失功且BKPyV-DNA阴性的患者，在再移植前不要常规进行移植肾切除术（弱，C）
　　· 在因BKPyV肾病而移植肾失功后，没有足够的信息就后续肾移植的免疫抑制选择提出建议（无建议-仅声明）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：On behalf of The Transplantation Society International BK Polyomavirus Consensus Group. The Second International Consensus Guidelines on the Management of BK Polyomavirus in Kidney Transplantation. Transplantation 108（9）:p 1834-1866, September 2024. | DOI: 10.1097/TP.000000000000497

【链接】
《肾脏移植受者BK多瘤病毒感染临床诊疗指南（2023版）》46条推荐意见概览
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