CYP3A5基因多态性及五酯胶囊对肾移植术后早期他克莫司暴露及不良反应的影响

大光

　　他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，是肾移植患者抗排斥治疗的一线用药，其免疫抑制强度较环孢素强10～100倍，可显著提高移植物的存活率并减少受者的排斥反应。但他克莫司治疗窗窄、个体差异大，过高的药物暴露量可能会导致他克莫司相关不良反应的发生（如肾毒性、神经毒性、感染、高血糖症、消化道反应等），而暴露量不足则可能会增加排斥反应的发生风险。因此，临床用药时需监测他克莫司的血药谷浓度（c0）以调整其至目标治疗浓度范围。他克莫司经细胞色素P450(CYP)3A酶代谢，包括CYP3A4、CYP3A5等。有研究表明，中国肾移植患者他克莫司的代谢主要受CYP3A5基因多态性的影响，相较于非表达型（慢代谢型*3/*3)，CYP3A5表达型（包括快代谢型*1/*1、中间代谢型*1/*3）患者要达到相同的血药浓度需要更高的剂量。临床药物基因组学实施联盟也推荐临床应基于CYP3A5基因型为肾移植患者制订他克莫司初始治疗方案。
　　五酯胶囊（WZ）具有降酶、保肝的作用，其有效成分五味子甲素是CYP3A酶的底物，其与他克莫司联用可通过竞争性抑制他克莫司的代谢，升高他克莫司的血药浓度。考虑到长期使用他克莫司费用昂贵，临床通过对部分患者联用WZ以减少他克莫司剂量，减轻患者的经济负担，同时缓解长期使用他克莫司导致的肝功能损伤。目前，已有研究考察了WZ对不同CYP3A5基因型患者他克莫司暴露的影响。通常认为，CYP3A5*1基因型患者更需要联用WZ以加快他克莫司达到目标治疗浓度，并减少他克莫司用量，但临床也存在该基因型患者未联用WZ及CYP3A5*3/*3基因型患者联用WZ的情况；也有研究分别考察了CYP3A5基因型或WZ对他克莫司疗效与不良反应的影响，但WZ是否会对不同CYP3A5基因型患者使用他克莫司所致的不良反应造成影响尚不明确。基于此，重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心采用回顾性分析方法，收集在本院接受同种异体肾移植术并使用了他克莫司的患者，探讨CYP3A5基因多态性及WZ对肾移植患者术后早期他克莫司暴露及不良反应的影响。研究认为，CYP3A5基因多态性与肾移植患者他克莫司c0/D显著相关。在监测他克莫司c0的前提下，CYP3A5*1基因型患者应在术后尽早联用WZ以加快他克莫司达到治疗浓度范围，而CYP3A5*3/*3基因型患者由于高血糖症发生风险较高，不推荐联用WZ。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、一般资料
　　选择2021年9月至2023年9月在本院接受同种异体肾移植术的患者132例为研究对象。
　　纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）首次移植；（3）术后接受他克莫司+霉酚酸类+泼尼松三联免疫治疗；（4）规律随访，主要临床资料完整。
　　排除标准：（1）因各种原因导致中途换用环孢素或西罗莫司；（2）移植前患有糖尿病或肝功能不全；（3）联用了唑类抗真菌药、苯巴比妥等抗癫痫药或其他明确显著影响他克莫司血药浓度的药物；（4）处于妊娠或哺乳期。

　　二、分组与用药方案
　　根据患者的CYP3A5基因型及是否联用WZ，将患者分为4组：
　　①CYP3A5表达型联用WZ （CYP3A5*1+WZ）
　　②CYP3A5表达型未联用WZ （CYP3A5*1+NO WZ）
　　③CYP3A5非表达型联用WZ （CYP3A5*3/*3+WZ）
　　④CYP3A5非表达型未联用WZ （CYP3A5*3/*3+NO WZ)
　　三联免疫治疗用药方案为：
　　他克莫司胶囊（安斯泰来制药（中国）有限公司，国药准字J20150101、H20150196，规格0.5或1mg），初始剂量为0.05～0.15mg/kg/d,po,bid，维持剂量根据c0调整，调整目标为术后1个月内c0为8～12ng/mL，术后1～3个月c0为6～10ng/mL；
　　吗替麦考酚酯胶囊（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031240，规格0.25g），0.5～1g,po,bid或麦考酚钠肠溶片（德国Novartis Pharma Produktions Gmb H，国药准字HJ20160051，规格180mg），360～540mg,po,bid；
　　醋酸泼尼松片[重庆科瑞制药（集团）有限公司，国药准字H50020459，规格5mg]，5～20mg,po,qd。
　　联用WZ的患者在三联免疫治疗的基础上增加WZ（四川禾正制药有限责任公司，国药准字Z10983013，规格为每粒含五味子甲素11.25 mg），2粒，po,bid。

　　三、患者CYP3A5基因型分布及WZ联用情况
　　共纳入132例患者，其中CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3基因型分别为11、46、75例，基因频率分别为8.33%、34.85%、56.82%，符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。不同基因型患者的WZ联用情况见表1。

　　4组患者肾移植时的人口统计学信息、移植术后服用他克莫司之前的实验室检查指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表2。


　　四、结果
　　（一）CYP3A5基因多态性与WZ对他克莫司c0/D的影响
　　根据日剂量（D）计算校正后的他克莫司血药浓度（c0/D），单位：（ng/mL)/(mg/kg/d)。
　　对比4组患者在肾移植术后不同时间点他克莫司的c0/D，结果显示，术后14d、1个月、3个月（CYP3A5*1+WZ组患者除外），无论是否联用WZ，CYP3A5*1基因型患者的c0/D均显著低于CYP3A5*3/*3基因型患者（P<0.05）。
　　CYP3A5*1+WZ组与CYP3A5*3/*3+WZ组的c0/D虽然在上述3个时间点均分别高于CYP3A5*1+NO WZ组与CYP3A5*3/*3+NO WZ组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。

　　（二）CYP3A5基因多态性与WZ对急性排斥反应及他克莫司相关不良反应的影响
　　4组患者中，CYP3A5*1基因型患者无论是否联用WZ，其肾移植术后3个月内急性排斥反应发生率均高于CYP3A5*3/*3基因型患者，但差异无统计学意义（P>0.05）。
　　CYP3A5*3/*3+WZ组高血糖症发生率达41.67%，高于其他3组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　其他他克莫司相关不良反应（包括肾毒性、感染、肝酶升高、高尿酸血症、消化道反应）发生率在4组患者中的差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表4。


　　五、讨论
　　（一）血药浓度
　　他克莫司主要经CYP3A酶代谢，其中CYP3A5基因多态性可解释40%～50%他克莫司剂量的选择差异。有研究报道，CYP3A5表达型患者达到相同血药浓度所需他克莫司的剂量是CYP3A5非表达型患者的1.5～2倍，原因可能是CYP3A5*1携带者可编码正常的信使核糖核酸（mRNA），进而表达高水平的功能性CYP3A5酶，加快他克莫司的代谢；而CYP3A5*3/*3基因型携带者仅编码异常的mRNA，生成非功能性CYP3A5酶，导致他克莫司代谢速率下降。
　　WZ的有效成分五味子甲素是CYP3A酶的底物，其对CYP3A酶亲和力较他克莫司更高，二者联用时可竞争CYP3A酶结合位点，使他克莫司代谢减少，提高他克莫司血药浓度。本院CYP3A5*1基因型患者较CYP3A5*3/*3基因型患者联用WZ的情况更加常见，与既往研究一致。
　　本研究通过分析CYP3A5基因多态性与WZ对他克莫司c0/D的影响，结果发现，CYP3A5*1基因型患者即使联用WZ，其c0/D也低于CYP3A5*3/*3+NO WZ组，表明他克莫司的暴露差异主要受CYP3A5基因多态性的影响，CYP3A5*1基因型患者在肾移植术后早期更需要联用WZ使他克莫司快速达到目标治疗浓度范围。
　　既往研究对WZ在不同CYP3A5基因型患者使用他克莫司的增效作用结论不一。杨燕等与李嘉丽等研究发现，相较于CYP3A5*3/*3基因型患者，WZ对CYP3A5*1基因型患者他克莫司的增效作用更加显著，而冯玘等的研究结果则相反。本研究结果示，在术后3个月内，WZ对CYP3A5*1与CYP3A5*3/*3基因型患者的增效作用均不明显。由于本研究仅分析了肾移植术后早期患者的他克莫司c0/D值，WZ对不同CYP3A5基因型患者他克莫司的增效作用还需进一步收集长期随访数据进行探索。
　　（二）排斥反应
　　当他克莫司暴露量过低时，急性排斥反应发生的风险增加。李新长等研究报道，受CYP3A5基因多态性影响，CYP3A5*1/*1基因型患者在肾移植后3个月内急性排斥反应发生率明显高于另外两种基因型患者，但该研究仅考虑了基因型，并未纳入WZ的影响。
　　本研究结果发现，无论是否联用WZ，CYP3A5*1基因型患者急性排斥反应发生率均高于CYP3A5*3/*3基因型患者，且在CYP3A5*1+NO WZ组达到18.18%，这可能是由于CYP3A5*1基因型患者他克莫司代谢速率较快，且缺少WZ与其竞争CYP3A酶，导致他克莫司暴露量不足。
　　（三）高血糖
　　另外，有研究报道，CYP3A5*3/*3基因型患者更可能发生高血糖症，但该研究同样未考虑WZ的用药情况。本研究结果显示，联用WZ对CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的c0/D增效作用有限，且CYP3A5*3/*3+WZ组高血糖症发生率较其他3组更高（41.67%），提示WZ可能会增加CYP3A5*3/*3基因型患者发生高血糖症的风险，故CYP3A5*3/*3基因型患者联用WZ获益并不大于风险，不推荐该基因型患者联用WZ。
　　（四）其他影响
　　在肾毒性、感染、肝酶升高、高尿酸血症、消化道反应方面，各组间的差异均无统计学意义。
　　（五）本研究的局限
　　由于本研究样本量有限，且仅收集了肾移植术后3个月内的急性排斥反应与他克莫司相关不良反应，因此，WZ对不同CYP3A5基因型患者的长期有效性与安全性影响还有待评估。同时，本研究为回顾性研究，样本量较少，CYP3A5基因多态性与WZ对他克莫司暴露与不良反应的影响还需更大样本的前瞻性随机对照研究进一步证明。
　　（六）小结
　　CYP3A5基因多态性与肾移植术后患者他克莫司的c0/D显著相关。临床在对此类患者联用WZ时应考虑患者的CYP3A5基因型：对CYP3A5*1基因型患者，为加快他克莫司达到目标治疗浓度，应在监测c0的前提下尽早联用WZ；对CYP3A5*3/*3基因型患者，因存在较高的高血糖症风险，不推荐联用WZ。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：向秋林,刘玲,杨忆,李国兴,陈松,杨莹莹,余娴.CYP3A5基因多态性及五酯胶囊对肾移植术后早期他克莫司暴露及不良反应的影响[J].中国药房,2024,35 (14):1765-1769.

【链接】

开心果：关于五酯胶囊提高FK浓度问题
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=2506

五酯胶囊对肝、肾移植术后他克莫司治疗影响的系统评价
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五酯片用于肾移植患者对他克莫司药代动力学的影响及长期疗效观察
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五酯胶囊(片)对他克莫司血药浓度及药动学参数影响的Meta分析
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湘雅医院：五酯胶囊联合他克莫司在肾移植患者中的疗效及安全性研究
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