钙神经蛋白抑制剂相关神经毒性及诊疗

大光

《钙神经蛋白抑制剂相关神经毒性及诊疗》
田溪泉 综述 管德林 审校
（首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科）


    目前临床广泛应用的钙神经蛋白抑制剂主要有环孢素A（CsA）和FK506，二者均有极强的免疫抑制作用，经过多年的临床应用，人们对它们的作用机制、治疗窗的调节及相关的毒副作用如肝、肾毒性有了较深入的了解，积累了丰富的临床经验。但钙神经蛋白抑制剂的另一副作用——神经毒性——因临床表现复杂且与多种免疫抑制药物间存在相互作用而往往被忽视。本文结合近年来文献，对钙神经蛋白抑制剂所致神经毒性的发生机理、发病情况及临床表现、治疗做一简单综述。

    事实上，对钙神经蛋白抑制剂所致神经毒性的发病情况做一详尽统计较为困难。因为目前临床上所用的免疫抑制剂如激素类药物、OKT3及ATG等均可以产生相应的神经毒性；同时，因多种免疫抑制药物的联合应用，其药代动力学的相互干扰，使得确认是否因某种药物引起的神经毒性作用更加困难；再次，药物的神经毒性作用又与患者术前的身体状况、器官移植的种类、术后移植器官功能及相应并发症有关。因此在确认钙神经蛋白抑制剂相关神经毒性时须除外其它一系列因素引起的相类似神经症状。

    1、CsA

    综合目前文献，CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%。是影响患者预后的一种较为重要的因素。神经运动和感觉功能障碍在临床上均可以出现，精神症状在临床上也不少见。

    CsA相关神经毒性的临床表现多种多样，根据其严重程度可以分为轻、中、重三度。轻度以头痛、肢体震颤、、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。临床上以轻、中度表现多见，仅有5%的患者出现较为严重的并发症如意识状态的改变、精神错乱、幻视、幻听、癫痫发作、脑白质病变等，并可导致较为严重的后果。而发病时间可以是首次服用CsA或服用数月甚至数年之后。

    肢体震颤是临床上最常见的神经毒性表现，有文献统计在肾移植和骨髓移植患者中的发生率分别为21%、16%。症状多随用药时间的延长和剂量的调整而逐渐消失，感觉异常是另一类较为常见的临床表现，发生率大约为11%左右。轻度神经毒性一般在药物剂量调节后逐渐消失，对患者预后一般无影响。

    视力障碍临床上也较常见，但发生率低于震颤。在诊断时须除外其他一系列导致视力障碍的因素如脑出血、颅内占位、视神经传导通路异常等情况。一般在停用CsA或减量后上述症状消失。但有文献报道，一例胰肾联合移植患者静脉应用CsA 36小时后突然发作完全不可逆性眼盲，症状出现的时间与血内CsA浓度突然升高的时间相一致。但目前无证据证实CsA神经毒性与CsA剂量有关。

    癫痫样发作在临床上少见，有文献报道在肾脏和胰腺移植中发病率分别为1.5%和5.5%。在临床上，因移植术后的重度感染、高血压、水电解质代谢紊乱、急性排斥反应等均可以诱发癫痫样发作，因此必须根据临床表现、各项辅助检查进行仔细鉴别，作出相应处理。

    从目前现有的文献来看，CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低，仅见于个案报道或小样本人群。一家心脏移植中心报告有4例心脏移植患者术后出现严重的神经毒性，症状有昏迷、脑出血、偏瘫以及幻视、幻听等。上述症状多在停药后消失，但相应脑电检查发现患者仍存在较长时间的大脑识别功能的障碍。CsA相关神经毒性在肝移植患者的发生率较高，达25-32%，是肝移植术后较为严重的并发症之一,其临床症状多变，从意识症状的改变、癫痫发作到偏瘫、构音困难等。并非所有患者在停用CsA后神经症状都消失，有文献报道有3例肝移植患者在停药后发展成为CsA性脑白质病变，其中一例8个月后死亡，尸检证实脑部存在出血和多灶性脑白质病变。另有一例肝移植患者出现急性不可逆性大脑-肾脏-肺急性中毒综合征，临床表现类似血栓性血小板减少性紫癜。患者若出现脑水肿和继发性脑干压迫症状则须进行开颅减压手术。重症神经毒性的出现预示患者预后较差。

    2、FK506

    FK506相关神经毒性的发生情况与CsA相似，临床表现也类似于CsA。主要表现为肌痛、肢体震颤、感觉障碍、视觉异常、眼肌痉挛。重症神经表现包括癫痫发作、构音困难、燥狂、昏迷、脑白质病变等。以轻、中度表现为主，重度表现较少发生，但发生率、症状持续时间可能高于CsA。

    FK506的在肝移植中发生率相对较高，Margarit C随访观察84例肝移植患者服用低剂量FK506（0.1mg/kg/d），谷值浓度维持于5～20 ng/ml的情况，结果显示一年内，肢体震颤发生率44%，严重的神经毒性发生率：抽搐4.8%、语言困难9.5%、燥狂1.2%，昏迷1.2%。在其它实质器官如心肺移植中神经毒性少见，约低于5%。

    研究显示FK506的神经毒性可能与应用剂量和血药浓度有关。Sakamoto研究了大鼠脑内FK浓度与神经毒性之间的关系。结果发现，服用不同剂量FK506的大鼠其神经毒的发生率存在显著的不同。小剂量组神经毒性发生率明显低于大剂量组。低于5mg/kg/d未观察到神经毒性。测定脑中FK506浓度发现导致神经毒性的界限浓度为700ng/g, 超过该浓度神经毒性发生率逐渐增高。此时测定血中谷值浓度约为20 ng/ml，与脑内浓度间存在显著的相关性（γ=0.967）。对肾移植患者的调查显示，当血中谷值大于30 ng/ml时，70%患者出现相应的神经毒性症状。在10～20 ng/ml时，发生率为26%，而低于10 ng/ml时，神经毒性的发生率仅为5.3%。二者的研究结果存在一致性，均与FK的应用剂量有关。但也有不少研究显示神经毒性的发生与FK506剂量和浓度间无相关性。FK506神经毒性的发病机制仍须进一步的研究。

    同为钙神经蛋白抑制剂，近来，欧洲多家移植中心对比研究了FK506与CsA所致神经毒性的差别。共有448例移植患者参加了该项研究。结果显示，普乐可复组肢体震颤发生率明显高于CsA组，其他神经症状诸如失眠、头痛等两组间并无显著差别，普乐可复组无严重神经毒性症状发生，在美国所做类似的研究中也得到相类似的结果。神经毒性症状发生率自高到低依次为震颤、头痛、失眠、感觉异常、焦虑等。

    3、放射学表现

    CsA相关神经毒性可能具有较为特异的放射学表现。头颅CT或MRI扫描发现多数病变发生于枕部白质，该部位可能对CsA具有独特的敏感性；在停用CsA后，多数患者的病灶消失，但部分病变是不可逆的，在停药后继续发展恶化。也有学者观察到病变也可以发生于枕部白质以外的区域，因此认为CsA所致神经毒性的范围可能更加广泛。

    在CT或MRI上，神经毒性表现类似于脑组织缺氧或脑血管炎所致的病变，病变有较明显的解剖分布，但一般不会导致区域性脑梗塞。脑血管的炎性病变导致血脑屏障的破坏、脑组织缺血、缺氧，继之发生更为严重的病理性改变。

    FK506所致神经毒性的病变与CsA相似，但具有自己的特点。FK506可以导致脑组织多灶性出血，若累及脑枕部白质，可以导致视敏度的可逆性下降，若病变进一步发展，则可以出现可逆性的皮质性眼盲。

    由于钙神经蛋白抑制剂所致神经毒性在放射学上可能有较为特异的表现，因此CT和MRI可以作为一种诊断和鉴别诊断的措施。

    4、相关神经毒性的机理

    钙神经蛋白抑制剂神经毒性的机制目前仍不十分清楚。CT扫描显示FK506与CsA相关神经毒性的放射学表现相似，提示二者神经毒性的机制可能相似。FK506和CsA均为钙神经蛋白抑制剂，因此人们设想其神经毒性是通过抑制钙神经蛋白来实现的。有研究证实：FK结合蛋白、钙神经蛋白、环嗜蛋白在多数脑组织中的分布是一致的，因此神经毒性可能是钙神经蛋白进一步抑制的结果。雷帕霉素的结构与FK506相似，但雷帕霉素则无相类似的神经毒性，研究发现，雷帕霉素虽然也与FK结合蛋白-12结合，但FK结合蛋白-12并无钙神经蛋白的抑制作用。因此也证实相关神经毒性与钙神经蛋白的抑制有关。

    有研究显示，CsA通过钙神经蛋白调节脑内兴奋性NMDA受体和抑制性GABA受体的活性，调节神经递质的合成和释放及神经突触的活性,抑制NMDA受体介导的脑电活动和神经元以及神经突触的兴奋性，从而影响正常的神经功能。同时，FK506和CsA可以通过抑制多种酶的活性，抑制正常的脑电活动来影响正常的思维和学习、记忆功能。体外研究显示FK可以降低大鼠前脑细胞氧化磷酸化水平和ATP的合成，这种作用具有剂量依赖效应。

    最近，有学者发现，CsA相关神经毒性可能与其选择性的神经胶质细胞毒性和诱导少突神经胶质细胞的凋亡有关。体外培养显示：CsA可以选择性的对神经胶质细胞产生毒性，细胞破坏程度与CsA暴露时间呈相关性。而且，这种选择性的神经毒性与CT或MRI显示的大脑的可逆性病理变化具有相关性。研究还发现，CsA可以诱导少突神经胶质细胞的凋亡。少突胶质细胞含有较多的钙神经蛋白，凋亡现象最为明显，而星型细胞含钙神经蛋白的量少，因此无明显的凋亡发生。FK506也具有类似诱导细胞凋亡的作用。凋亡是钙神经蛋白抑制剂相关神经毒性发生的重要机理之一，尚需进一步研究。

    5、治疗

    神经毒性一旦发生，对患者的生存质量和预后产生较为重要的影响。并非所有患者在停药后神经症状都能缓解，有少数在停用CsA或FK506后其神经病变仍呈进行性发展，这部分患者预后较差，需要积极治疗。因神经毒性临床表现多变，且不具有特异性，因此，应用CsA或FK506患者一旦出现精神-神经方面的异常，就应考虑到中毒的可能性。

    多数患者在CsA和FK506停用或减量后神经症状会逐步消失，因此在出现神经毒性的先兆或临床表现时应及时停用或调节药物用量。

    针对不同的精神神经症状，相应对症处理。同时纠正全身水、电解质代谢紊乱，降低血压，改善肝肾功能，积极治疗重症感染和急性排斥反应，去除诱发因素，神经症状一般会逐步缓解。

    新的强有力的免疫抑制剂的出现，使得在维持足够免疫抑制的同时FK506和CsA的用量明显降低。从而降低了神经毒性的发病率。小剂量CsA或FK506结合新型免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF）的临床应用结果表明，不仅明显降低了CsA或FK506的用量，而且移植物功能有明显的改善，排斥反应率有明显下降，CsA相关性肾毒性和神经毒性的发生率明显下降。是一种很有前景的免疫抑制方案。

    总之，钙神经蛋白抑制剂所致的神经毒性其机制是复杂的，临床表现复杂多变，对患者的生存质量和预后造成较为重要的影响。进一步探讨神经毒性的发病机制和加强临床预防仍为目前研究的重点。