他克莫司在肾移植中应用新进展

大光

他克莫司在肾移植中应用新进展
陈国栋 综述  陈立中 审校
作者单位：中山大学附属第一医院器官移植中心


    他克莫司(普乐可复)是从放线菌属中提取出来的一种新型强效免疫抑制剂。近年来，他克莫司被广泛应用于肝脏、肾脏、心脏和胰腺等实体器官移植领域，对于预防术后急性排斥反应有良好的疗效。肾移植术后服用他克莫司预防急性排斥反应的患者比例逐年增加，目前在欧美国家已有超过50%的肾移植患者术后采用以他克莫司为基础的免疫抑制方案。为此，本文对他克莫司在肾移植领域中应用的研究新进展作一综述。

    一、他克莫司在肾移植中应用的疗效

    近年来，多个多中心大样本的临床随机对照研究结果均表明，在预防肾移植术后急性排斥反应方面，他克莫司显著优于环孢素，应用他克莫司不仅可以显著降低肾移植患者术后急性排斥反应的发生率，还可以明显提高顽固性急性排斥反应的逆转率，有助于提高移植肾短期存活率。

    1. 他克莫司和环孢素的疗效比较：根据免疫抑制方案联用药物的不同，分为联用硫唑嘌呤和联用麦考酚吗乙酯两种情况进行分析。

    第一种情况指联用硫唑嘌呤。在一项由美国19个移植中心开展的多中心开放性随机对照研究中，共纳入412例尸体肾移植患者。随机分为两组，一组为他克莫司组，采用他克莫司+硫唑嘌呤+泼尼松三联免疫抑制方案；另一组为环孢素组，采用环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松三联免疫抑制方案。两组均使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)作为诱导。该研究结果表明，经移植肾活组织检查(活检)证实的1年急性排斥反应发生率，在他克莫司组和环孢素组分别为30.7%和46.4%，服用他克莫司的患者急性排斥反应发生率显著降低，而两组间术后1年、3年和5年的患者和移植肾存活率比较差异无统计学意义。但是，由服用环孢素转为他克莫司患者的例数显著多于由他克莫司转换为环孢素的例数。Jensik等报告他克莫司组和环孢素组的术后3年移植肾存活率分别为81.5%和70%，前者显著优于后者(P<0.01)。术后5年的随访数据表明，将患者死亡、移植肾衰竭或者转换用药作为治疗失败的标准时，他克莫司组的治疗失败率显著低于环孢素组。

    在一项类似的欧洲临床研究中，448例肾移植患者按2:1的比例随机分入他克莫司组和环孢素组。试验结果表明，他克莫司组急性排斥反应发生率只有19.8%，显著低于环孢素组(P<0.01)，且前者的耐激素型急性排斥反应发生率也显著降低。术后5年的长期随访研究表明，他克莫司组的慢性排斥反应发生率也明显低于环孢素组(分别为6.6%和15.3%，P<0.05)。

    在另一项欧洲多中心随机临床研究中，560例肾移植患者随机分为他克莫司组和环孢素组。两组患者均联用硫唑嘌呤和肾上腺皮质激素(激素)。研究结果表明，他克莫司组经活检证实的急性排斥反应和耐激素型急性排斥反应的发生率均显著低于环孢素组。此外，由于活检证实的急性排斥反应而转换用药患者所占比例，在他克莫司组中低于1%，而在环孢素组则为10%(P<0.01)。

    第二种情况指联用麦考酚吗乙酯。自从1995年麦考酚吗乙酯被批准用于预防肾移植急性排斥反应以来，多项临床研究表明，应用麦考酚吗乙酯的疗效优于硫唑嘌呤。麦考酚吗乙酯已逐步替代硫唑嘌呤成为新的标准三联免疫抑制方案选用药物。一项多中心前瞻性随机临床研究中，患者被随机分为3组，第1组服用他克莫司+麦考酚吗乙酯+激素，第2组服用他克莫司+硫唑嘌呤+激素，第3组服用环孢素+麦考酚吗乙酯+激素。随访结果表明，耐激素型急性排斥反应发生率在第1组为4%，而在后两组分别为11%和12%。术后2年的随访结果表明，在术后发生过移植物功能延迟恢复(DGF)的患者中，服用他克莫司+麦考酚吗乙酯+激素的疗效最佳，其移植肾存活率比服用环孢素+麦考酚吗乙酯+激素者高出23%。

    在ELITE-Symphony试验中，1645例肾移植患者随机分为4组，分别应用标准剂量环孢素+达利珠单抗(赛尼哌)诱导，低剂量环孢素+达利珠单抗诱导，低剂量他克莫司+达利珠单抗诱导和低剂量西罗莫司。所有患者均服用麦考酚吗乙酯和激素，长期随访以评估4种治疗方案的疗效和安全性。结果显示，术后1年，低剂量他克莫司组患者的移植肾肾小球滤过率显著优于其它3组患者。术后1年活检证实的急性排斥反应发生率在低剂量他克莫司组为12.3%，而标准剂量环孢素组为25.8%，低剂量环孢素组为24.0%，低剂量西罗莫司组为37.2%。低剂量他克莫司组的急性排斥反应发生率显著低于其它3组。术后1年的移植肾存活率，低剂量他克莫司组为94.2%，而标准剂量环孢素组为89.3%，低剂量西罗莫司组为89.3%。

    2. 他克莫司用于治疗顽固性急性排斥反应的疗效：肾移植术后顽固性急性排斥反应通常为耐激素型急性排斥反应，大剂量激素冲击治疗往往疗效不佳。一些研究表明，应用他克莫司替代环孢素作为补救性治疗，可以使大部分顽固性急性排斥反应得以逆转。在一项多中心临床研究中，73例经活检证实的耐激素型急性排斥反应的患者，应用他克莫司作为补救性治疗，其中81%的患者在转换用药前接受过至少1个疗程ATG治疗。试验结果表明，78%的患者急性排斥反应得到逆转。在转换为服用他克莫司后，术后1年的患者和移植肾存活率分别为93%和75%。

    在另外一项临床研究中，169例发生急性排斥反应肾移植患者，由服用环孢素转换为服用他克莫司。所有患者在转换用药前均接受大剂量激素冲击治疗，85%的患者接受过1个疗程ATG治疗，转换用药的中位时间是术后2个月。研究结果表明，在术后6个月内转换为服用他克莫司的患者，急性排斥反应逆转率显著高于术后6个月后转换的患者，两组的逆转率分别为77%和50%(P<0.01)。在转换为他克莫司3年后，患者和移植肾的存活率分别为94%和74%。

    二、他克莫司在肾移植中应用的安全性

    肾移植患者术后长期服用免疫抑制剂，不可避免地受到药物不良反应的影响，如免疫功能低下所导致的病毒、细菌或真菌感染。钙调磷酸酶抑制剂也会导致一些其它的不良反应，如肾毒性、神经毒性、高血压、高血脂、高血糖、高血钾和胃肠功能紊乱等。在肾毒性方面，他克莫司和环孢素均会使肾入球小动脉收缩，肾实质缺血，血清肌酐升高。但是，如能在早期发现，及时降低钙调磷酸酶抑制剂的血药浓度，这种肾小动脉收缩造成的肾实质缺血多数是可逆转的。服用他克莫司的患者中60%会出现神经方面的不良反应，其中手足震颤最为常见，其次是头痛和失眠。有报道指出，服用他克莫司的患者中30%会出现不同程度的失眠，但这些神经方面的不良反应和他克莫司的剂量密切相关，减少他克莫司的剂量有助于减轻这些不良反应。

    与服用环孢素的患者相比，服用他克莫司的患者术后高血压和高血脂的发生率显著降低。临床研究证实从环孢素转换为服用他克莫司，患者术后发生心血管疾病的危险性显著降低。环孢素的其它不良反应如牙龈增生、牙龈炎等，在服用他克莫司患者中很少见，但脱发为他克莫司的常见不良反应。

    据文献报道，服用他克莫司的患者，术后高血糖和新发糖尿病发生率为10%～20%，明显高于服用环孢素的患者(<10%)。临床发现，新发糖尿病多见于同时服用大剂量他克莫司和激素的患者。因此，通过降低他克莫司的剂量，早期减少或撤除激素剂量，可以明显降低术后新发糖尿病的危险性。在ELITE-symphony试验中，低剂量他克莫司组术后新发糖尿病发生率为8.4%，而标准剂量环孢素组仅为6%。通过降低剂量，他克莫司组术后新发糖尿病发生率显著降低，接近标准剂量环孢素组水平。此外，一项包括538例肾移植患者的撤除激素的临床随机试验显示，服用他克莫司+麦考酚吗乙酯+激素的患者，其新发糖尿病的发生率为5.4%；而术后只服用他克莫司+麦考酚吗乙酯，不用激素，其新发糖尿病发生率显著降低，只有0.4%。

    三、他克莫司与其它药物的相互作用

    他克莫司在体内代谢，肝脏的细胞色素P450酶系统起重要作用，因此能够抑制或增强肝脏细胞色素P450酶系统功能的药物均有可能影响他克莫司的血药浓度。抑制肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物包括一些钙拮抗药、咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素等；促进肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物包括利福平、利福喷丁，以及部分抗惊厥类药物。

    有研究表明，环孢素可以抑制霉酚酸的肝肠循环，降低血中霉酚酸的浓度。他克莫司不会影响霉酚酸的代谢，他克莫司和麦考酚吗乙酯联用亦不会降低血中霉酚酸的浓度。药代动力学研究表明，他克莫司和西罗莫司联用时，西罗莫司会降低他克莫司的血药浓度，同时联用两药也可能增加肾毒性。最近研究表明，他克莫司和西罗莫司联用会导致移植肾存活率下降，因此不建议肾移植术后联用他克莫司和西罗莫司预防急性排斥反应。此外，另一项研究表明，依维莫司和他克莫司联用，也会显著降低他克莫司的口服生物利用度，因此上述两药联用时需适当增加他克莫司的口服剂量。

    四、结语

    综上所述，他克莫司在肾移植临床应用10多年来，其在预防肾移植术后急性排斥反应方面的疗效和安全性已得到许多临床试验研究所证实。与环孢素相比，他克莫司可以显著降低术后急性排斥反应的发生率，提高顽固性急性排斥反应的逆转率，有助于提高移植肾的短期存活率；同时他克莫司也可以降低术后高血压和高血脂的发生率，降低术后心血管疾病发生的危险性。高血糖和新发糖尿病是他克莫司的常见不良反应，通过降低他克莫司剂量，早期减少或撤除激素可以降低术后新发糖尿病的风险。

参考文献 略

来源：《器官移植》2011年1月第2卷第1期

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普洱茶

不知为啥有些肾友不愿意由CsA转为FK,而且很坚持.

大光

普洱茶 发表于 2012-7-24 06:28
不知为啥有些肾友不愿意由CsA转为FK,而且很坚持.

CsA吃了17年，我也没有换FK的打算，原因：经济条件、身体状况稳定。