肾移植术后蛋白尿的发生和处理

大光

肾移植术后蛋白尿的发生和处理
杨丽南，张萍，王革，汤锋，李凤娥
(解放军第452医院肾病内科)
来源：《航空航天医学杂志》 2012年1月 第23卷 第1期

    尿液中存在的蛋白质数量一直是肾脏疾病预后的重要标志。最近，有证据显示，自身蛋白尿可以促进肾脏疾病的进展，近端肾小管吞噬尿液中的蛋白质后其ANG2、内皮素1和化学介质的分泌会增加，促成炎症反应。这些介质可以刺激间质纤维化，使上皮细胞向纤维母细胞分化。最近有专家提出异体移植的肾脏对蛋白尿引起的不良反应更加易感，其原因如下：吞噬蛋白质的上皮细胞可表达较多的MHC-2抗原，使自身对免疫反应更加敏感。而且环孢素造成的肾毒性影响患者的近曲小管细胞，使其表达较多的内皮素1，促进肾脏纤维化的形成。在这种背景下就有必要探讨蛋白尿在肾脏异体移植后的发病机理和处理，说明蛋白尿是否只是异体移植肾功能不良的标志还是需要进行治疗的症候。本文将不对因肾小球肾炎复发导致的蛋白尿进行讨论。

1  肾移植后微量和显著蛋白尿发生的频率

    肾移植后很快会发生高分子量的蛋白尿，还有的蛋白尿会比较持久，但是会逐渐消失。其原因可能是移植肾围手术期缺血所导致的。然而随着术后时间的延长，很多移植受者会出现微量或显著的蛋白尿。Halimi等报道，在75例因高血压性肾病首次接受肾移植的患者中，46例出现了微量蛋白尿。微量蛋白尿患者的特征有血压高，急性排斥反应的发生率也高。没有蛋白尿的受者其急性排斥反应发生率为17.2%，而有微量蛋白尿的患者则为45.7%。

2  蛋白尿对术后生存患者的意义

    肾移植后蛋白尿是否发生频繁呢？Hohage等回顾性分析了327例接受肾移植的患者，其中25.5%的患者出现了至少6个月的蛋白尿(0.25～1.0 g/d)。非蛋白尿患者移植肾的5年存活率为85.6%，而蛋白尿患者移植肾的存活率只有58.9%，两者有显著性差异。但是蛋白尿却和受者的年龄和性别、血透时间、供体年龄、冷缺血时间以及配型不合等并无关系。他们结论认为6个月的轻度蛋白尿可能是预测长期移植肾功能降低的因子。McLaren等回顾性分析了862例肾脏移植患者。该研究为多变量回归分析，他们认为，排斥反应、1年后的蛋白尿和甘油三酯浓度是预测移植肾功能的三项指标。因此，可以说蛋白尿毫无疑问是预测移植肾存活与否的指标。

    此外，蛋白尿还可预测患者的生存率。Roodnat等评估了722例移植受者移植后1年或更长时间的移植肾功能。其中蛋白尿被作为一种连续变量进行了范畴分析。他们发现蛋白尿患者的肾衰风险率和无蛋白尿患者相比显著上升，而且蛋白尿还和基础疾病、高血压病史以及是否存在全身疾病有相关性。蛋白尿高的患者其死亡率也更高。Fernandez-Fresnedo等的研究也证实了这一点，该研究证实，持续蛋白尿和移植肾衰竭、死亡率以及心血管意外有关。

3  肾移植后会影响蛋白尿的处理措施

    肾异体肾移植术后，相应的蛋白尿处理措施应该针对血管紧张素Ⅱ、醛固酮和内皮素Ⅰ。Richter等的研究为肾移植后血管紧张素转换酶抑制剂的使用提供了理论依据。在Fisher或Lewis模型中，给异位心脏移植动物给予坎地沙坦(20 mg/kg/d)或依那普利(40 mg/kg/d)可以使心肌小动脉中新生的血管内膜显著减少。因为小动脉也是异体移植肾病的靶器官，因此，该研究结果也适用于肾脏异体移植。Smit-van Oosten等发现，在Fisher或Lewis模型中，赖诺普利可预防肾小球的损伤，对间质纤维化也有一定的作用。但是赖诺普利可导致肾动脉内膜增生过长。虽然该现象在接受同系移植的对照组动物中也能见到，但是在异体移植受者中更为常见。还有研究发现在肾血管紧张素酶基因敲除小鼠中会发现血管病变的增多。

    血管紧张素转换酶抑制剂在临床上已经有所应用。Borchhardt等人对有蛋白尿的25例稳定肾移植患者进行了检测。13例患者采用小剂量赖诺普利治疗，12例受试者没有使用此类药物。随着平均动脉压的升高，赖诺普利将滤过分数从22%降低至19%。服用赖诺普利的患者其蛋白排泄量保持稳定，但是对照组患者则有所升高。但是在晚期移植性肾病的患者之中，该类药物的疗效欠佳。在此研究中，28例患有持续性蛋白尿的异体肾移植患者每天给予福辛普利10～15 mg，进入研究时患者的基础蛋白质排泄平均值为2.94 g/d，给药3个月后下降至1.82 g/d，但是8个月后又重新回升至2.48 g/d。血管紧张素转换酶抑制剂的抗蛋白尿作用还和组织病变有一定的负相关关系。上述研究说明，如果肾脏器质性病变到达晚期，则血管紧张素转换酶抑制剂的作用将不再明显。

    有一项回顾性研究评价了65例经活检证实具有慢性移植性肾病的患者，发现肾血管紧张素转换酶抑制剂可以降低肾功能不全的发生率，改善移植受者的生存。在本研究中，63例患者中有32例使用了该类药物。药物使用后，其血清肌酐水平从39.0%下降了两倍左右至19.0%。接受该类药物的患者中只有9.4%出现了移植肾衰竭或死亡，而没有服药的患者该比率为36%。但是回顾性分析可能也会产生混乱。Hausberg等学者评估了因高血压性肾病而接受移植的患者。患者在移植后接受了6～12周的Quinalapril或阿替洛尔治疗，其降压效果类似，Quinalapril组其白蛋白排泄量降低至10±15 mg/d，而阿替洛尔组的蛋白排泄量则上升至52±32 mg/d，对长期移植肾脏的预后没有影响。

    评估血管紧张素转换酶抑制剂的作用时不能忽视该药物不仅仅是肾脏作用。Hernandez等研究了52例非糖尿病肾病的稳定肾移植患者，这些患者患者患有高血压，经超声心动图检查具有左室肥厚，服用赖诺普利后这些患者的左心室质量指数显著下降。但是这是否会降低患者的死亡率还不明确。

    血管紧张素受体阻断剂的使用还很有限，只报道过少数的病例。但是其结果和预期一致，均可降低微量或显著蛋白尿。

    在最近的两项综述中，作者谨慎地认为肾移植后给予血管紧张素转换酶抑制剂是安全有效的。但是尚没有证据显示该类药物比其他抗高血压药物有多大的优越性。然而，可以明确认为该类药物可改善心血管系统的风险，但是降低风险是否意味着心血管意外的减少还尚不知晓。作者同时承认，在血管紧张素转换酶抑制剂的使用方面还存在一些矛盾的地方。这些矛盾之处是通过Curtis等人的研究而发现的。他们认为肾移植受者的高血压是因为水钠潴留和血管收缩导致的，还伴随着环孢素A的作用。利尿剂和钙离子拮抗剂都很有效。作者认为肾移植术后高血压的首选药物是这些药物。

    在一项前瞻性研究中，Midtvedt等比较了钙离子拮抗剂硝苯地平(30 mg/d)和赖诺普利(10 mg/d)在154例接受环孢素A治疗肾移植受者的作用。两组间基础水平的平均肾小球滤过率相似。然而经过一年的治疗后，钙拮抗剂组的肾小球滤过率更高。研究认为，钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂都是安全有效的，但是钙拮抗剂对肾血流动力学的作用更佳。有研究显示，血管紧张素酶和该拮抗剂联合使用其疗效更佳。

4  结论

    现有研究表明，微量和显著蛋白尿是移植后移植肾功能不佳的标志，和移植肾衰竭及心血管意外有一定关系。血管紧张素转换酶抑制剂是治疗蛋白尿及维持移植肾功能安全而有效的治疗手段，其和钙拮抗剂的作用有一定的可比性，值得临床应用。

参考文献 略

三肾爷

好文章，转走了，O(∩_∩)O谢谢大光

OJ(海鸥）

学术文章 好深奥

血透人生

学习了{:soso_e181:}