肾移植后高血压新进展——流行病学、药物治疗及定量药理学应用

大光

肾移植后高血压新进展
——流行病学、药物治疗及定量药理学应用
作者：陈璐瑶1  赵子进1  黄志军2，3 综述；  袁洪2，3 审校
(1.中南大学湘雅医学院；2.中南大学湘雅三医院临床药理中心；3.湖南省高血压研究中心)
来源：《心血管病进展》 2012年5月 第33卷 第3期



    肾移植后高血压(PTH)是肾移植术后一个常见的并发症，对移植肾的长期存活可产生重要影响。目前，维持期肾功能正常患者高血压的治疗目标是将血压控制在130/90mmHg(1mmHg=0.1333kPa)以下，有移植肾功能减退、蛋白尿、糖尿病和其他靶器官损伤患者高血压的治疗目标是将血压控制在125/75mmHg以下。而使用降压药物仍是当今控制PTH的主要方法。

1  肾移植后高血压流行病学概况

1.1 肾移植后高血压的发病率

    PTH是指肾移植术后未用任何降压药物治疗时，患者的收缩压(SBP)≥140mmHg，舒张压(DBP)≥90mmHg。因肾器官实质的病变，几乎所有的肾移植患者在肾移植术之前就存在高血压，又由于术后免疫抑制剂的使用、排斥反应和移植肾动脉狭窄等原因导致肾移植术后高血压的发病极为常见。ISH/WH报道，肾移植术后高血压的发生率高达80%。Malyszko等调查显示，150例肾移植人群中高血压发病率高达90%。我国累计肾移植例数已超出10万例，72%的慢性排斥反应患者伴有高血压，移植后高血压发病率高达50%～70%，其中半数以上的高血压需要医疗干预治疗。PTH已成为除移植自身因素以外，移植肾功能衰竭、移植肾丢失、患者死亡和带有功能肾死亡的主要原因，因此需要采取包括严格控制血压在内的一系列措施积极防治。

1.2 肾移植后高血压发病的影响因素

    PTH发病率高的原因在于其发生受多种因素影响。Kaul等研究表明，年龄≥40岁(RR=2.06，95%CI1.20～3.54)，使用环孢霉素(RR=2.70，95%CI1.54～4.75)，大剂量的使用类固醇(RR=2.56，95%CI1.31～4.98)是PTH发生的联合影响因素。Bulatova等对154名肾移植后患者进行多因素分析发现，PTH的发生与他克莫司的用药浓度、治疗持续时间以及用药方式等因素有关。一项关于280例肾移植后患者的研究表明，66.8%的患者患有PTH；其中移植前高血压(OR=8.5，95%CI4.5～11.6)，移植后6个月血肌酐＞130mmol/L(OR=2.5，95%CI1.3～4.7)，男性(OR=2.02，95%CI1.2～3.4)以及慢性排斥反应(OR=2.4，95%CI1.2～4.7)均是PTH的独立危险因素。

    除了以上因素，肾移植后各种并发症的形成也能够影响PTH的发生。Porrini等分析发现，肾移植患者代谢综合征(MS)在肾移植后1年、3年、6年的发病率分别为22.6%、37.7%和64%，成为肾移植后心血管疾病的独立危险因素。而肾移植后1年内持续性高胰岛素血症、胰岛素抵抗等使得肾移植后2型糖尿病的发病率升高30%，也成为继发心血管疾病的因素。

    另外，由于PTH患者24h血压常有较大变异，家庭血压测定(HBPM)和动态血压测定(ABPM)能较好的反映真实血压情况，但是临床诊断和血压控制却常以敏感性较差的医生办公室所测血压(OBP)为主，因而不能较好的反应患者真实血压情况，在一定程度上影响PTH发病率的统计。

1.3 肾移植后高血压的预后

    多因素导致的PTH严重影响肾移植患者的预后，尤其是肾移植后难治性高血压，增加了肾移植受者的病死率。有资料显示，肾移植后SBP长期维持在140mmHg以下的患者3年存活率高于PTH患者(RR=0.79)；3年后SBP逐渐降低的患者10年存活率高于SBP持续升高者(RR=0.83)，在此期间即使SBP一过性增高，也会降低肾移植后患者的10年存活率(RR=1.37)。对于＜50岁的肾移植患者来说，肾移植后SBP的变化是与心血管疾病的病死率相一致的。由此可知，较好的控制或降低肾移植后患者的SBP，可提高肾移植后患者的存活率。

    PTH不只影响移植患者的存活时间和存活率，还对移植肾的存活产生影响。慢性排斥反应是移植肾丢失的独立危险因素，在平均年龄为(14±3)岁的儿童肾移植患者中，PTH患者的急性排斥反应发生率、慢性排斥反应发生率以及移植后1个月的血尿肌酐水平平均高于血压正常患者。此外，PTH移植肾的存活还与肾移植后发生的慢性移植性肾病、严重贫血以及动脉硬化等疾病有关。由上述可知，严格控制肾移植后患者的血压，将对肾移植后患者和移植肾的存活产生重要作用。

2  肾移植后高血压的药物治疗现状

    目前PTH最常用的降压药物是钙离子通道阻滞剂(CCBs)、肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体阻断剂(ARBs)和β受体阻滞剂，关于利尿剂的广泛应用还存在一些争议。它们分别通过不同的机制，不仅能够起到良好的降压效果，更重要的是对肾脏等靶器官有不同的保护作用。

2.1 钙离子通道阻滞剂

    由于CCBs和免疫抑制剂同是CYP3A4和CYP3A5的底物，因此具有协同作用，即CCBs的使用可以减少免疫抑制剂的使用剂量，同时免疫抑制剂的诱导作用也可使肾血管收缩降到最低程度，从而起到良好的降压作用。因此CCBs是治疗PTH的一线用药。一项荟萃分析显示：CCBs可减少移植物失功(RR=0.75，95%CI0.57～0.99)，与安慰剂或对照组相比CCBs增加了肾小球滤过率(GFR)(平均增加值=4.5ml/min，95%CI2.2～6.7，P＜0.0001)。但是，最近一项包括肾移植患者在内的156 766名患者应用CCBs治疗高血压的荟萃分析研究指出，高血压病患者服用CCBs增加了心力衰竭的意外发生率(OR=1.18，95%CI1.07～1.31)。因此，在PTH患者的CCBs治疗时还应谨慎给药，并密切注意心血管状态的变化。

2.2 肾素-血管紧张素系统阻滞剂

    RAS阻滞剂ACEIs和ARBs通过舒张出球动脉降低肾小球血压，还可以减少并发糖尿病患者或无糖尿病患者尿蛋白的生成，具有明显的肾脏保护作用。Hillebrand等的研究证实，合并尿蛋白患者长期使用ACEIs/ARBs，其移植物生存率有较为显著的延长［ACEIs/ARBs组(101±4.0)个月；对照组(81±9.1)个月，P=0.0005］。另有研究显示，PTH患者在移植术后使用ARBs，可提高患者的术后10年存活率(ARBs组74%；对照组53%，P＜0.001)和移植肾的存活率(ARBs组59%；对照组41%，P=0.002)。ARBs类药物氯沙坦对肾移植患者降血压的同时，还可降低血浆内皮素-1和血清转化生长因子，提示这类药物可能会预防或减慢移植肾病变的发生。因此，建议出现肾移植后肾病的早期征象、蛋白尿、移植红细胞增多或合并心力衰竭的肾移植患者使用ACEIs和ARBs。此外，Formica等研究表示，ARBs类药物能够引起患者高血钾，因此临床应用应给予重视。

2.3 β受体阻滞剂

    β受体阻滞剂主要是与儿茶酚胺对β受体起竞争性结合，从而阻断儿茶酚胺的激动和兴奋作用。其在肾移植受者中为常用降压药，尤其是伴有诸如心动过缓、疲倦、心功能不全以及高脂血症等疾病时常使用此类药物进行治疗，但在肾切除术患者中疗效不佳。Bell等的随机双盲配伍试验证明，第三代β受体阻滞剂卡维地洛能显著降低总胆固(－2.9%，95%CI－4.60～－1.15，P＜0.001)、三酰甘油(－9.8%，95%CI－13.7～－5.75%，P＜0.001)和非高密度脂蛋白胆固醇(－4.03%，95%CI－6.3～－1.8，P＜0.0006)，说明其除了能够降血压外，在降低血脂方面也有显著疗效。但是Roland等研究表明，与CCBs、ACEIs及ARBs相比，β受体阻滞剂类降压药可以增加移植后糖尿病发生率，在普通人群中新发生的2型糖尿病发生率增加。

    多数患者需要一种以上的药物联合应用，但应根据患者本身对药物的耐受程度、反应和药物的不良反应来确定。同时，还要密切观察各种药物之间的相互作用。

3  定量药理学在肾移植后高血压治疗中的应用

3.1 定量药理学的出现及发展

    定量药理学是一门涉及多领域的交叉学科，是近年来发达国家在传统的药动学基础上建立的新学科。定量药理学主要采用数学模型和仿真预测临床特殊人群个体化用药，从而指导不同个体的合理用药，特别对于儿童、老年、孕妇、以及肝肾功能不全患者等特殊人群的不同个体化合理用药具有十分重要的意义。

    PTH患者根据其不同的肾功能状态进行不同层次和阶段的治疗，由于环境、基因、个体病理生理指标的不同、生活习惯、联合用药等引起的药物反应个体差异和种族差异，使得同种药物针对同一疾病应用相同剂量时难以达到良好的效果。自上世纪80年代以来，研究者开始关注高血压患者的药物个体疗效差异的影响因素，以及运用定量药理学进行降压药物疗效之间相关性的探索。Tanigawara等在29例中重度高血压患者中进行了奥美沙坦和阿折地平的PPK/PD模型的研究，发现降压药物的疗效与患者治疗前体内肾素活性等因素有关，并计算出了相应的协变量。其不仅探讨了高血压药降压效果的影响因素，还为不同患者给予不同剂量治疗提供了依据。另有研究得出了儿童肾移植后，免疫抑制剂内奥拉尔口服清除率的PPK/PD模型CL/Fi=28.5－1.24×术后天数－0.252×(总胆红素量－11)+0.188×(体重－58)－0.191×(年龄－42)－2.42×1(用代谢抑制剂)、0(不用代谢抑制剂)－0.212×(血细胞比容－28)，并被证实准确率为85%。目前认为，在PTH降压药物疗效的众多影响因素中，遗传、性别、体重、治疗前体内肾素活性、伴随疾病、生活习惯、合并用药等尤为重要。

    除了各项病理生理指标外，定量药理学研究开始吸纳基因组学资料作为变量。我们根据采集到的267例成年肾移植患者口服他克莫司的治疗药物监测数据及患者临床资料，CYP3A4* 1G和CYP3A5* 3基因分型资料等，建立了中国成年肾移植患者口服他克莫司的群体药物动力学模型。结果显示CYP3A5* 3和CYP3A4* 1G是导致他克莫司药动学变异的重要因素；对模型采用自举法(Bootstrap)进行内部验证，结果表明模型有效、稳定、且具有一定代表性。同时，对PTH患者利用定量模型进行群体药物动力学/药效动力学研究发现他克莫司血药浓度与CYP3A5遗传多态性密切相关，其权重到达80%；通过进一步的统计学验证，仍可以看出遗传因素对药物代谢起到至关重要的作用。不仅是代谢酶相关基因，电压依赖性钙通道α1A亚基(CACNA1A)基因、肾上腺能受体(ADRB)基因、以及血管紧张素原(AGT)基因等高血压药物靶基因，均有研究表明与降压疗效有关。

3.2 定量药理学在肾移植后高血压的应用前景

    由于定量药理学和基因组学的迅速发展，目前已有研究者开始研究应用“基因型导向”指导高血压患者临床用药，以及药物相互作用及其他获得性因素对降压药物的影响。但是如何基于遗传等因素建立PTH相关的降压药定量药物模型，目前国内外尚无报道，特别是建立具有自主知识产权、符合我国国人的特殊人群的定量药理模型更为重要。定量药理模型的建立，不仅可以加强对PTH病因的研究，开展大规模循证医学研究验证不同降压药物组合对中国人移植后高血压的控制情况实现PTH患者个体化用药，而且还能为新降压药物的研发提供新思路，实现基于模型的新药研发，具有广阔的应用前景。
参考文献 略

血透人生

学习了，还以为PTH是甲状旁腺素那个呢，

海拉尔

很好的文章，看了有收获。我的血压高低压差较大，医生说是血管硬化，我觉得和体位有点关系，我都是卧姿。