肾移植术后间质性肺炎的早期诊断、预防及处理原则

大光

肾移植术后间质性肺炎的早期诊断、预防及处理原则
作者：董彪，王钢，王伟刚，王远涛，周洪澜，傅耀文
作者单位：吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心
来源：《实用器官移植电子杂志》 2013年 第1卷 第2期


    目前肾移植手术是晚期肾脏疾病的重要治疗手段。肾移植术后患者由于需要长期服用免疫抑制剂，导致感染，成为肾移植术后常见的并发症之一，其中肺部感染的发生率约为8%～16%，且在肺部感染中，以间质性肺炎最为常见。间质性肺炎是肾移植术后最主要的感染并发症，其特点为病程短、进展快，易合并细菌、真菌等混合感染，并且易诱发移植物排异反应，最后发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），是造成肾移植患者死亡的主要原因之一。本研究回顾性分析吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心2008年至2011年中两个时期83例肾移植术后发生间质性肺炎患者的预防、诊断及治疗方法，报告如下。

1　对象及方法

1.1 试验设计 略

1.2 时间及地点 试验于2012年3月至2012年10月在吉林大学白求恩第一医院完成。

1.3 对象

1.3.1 第一时期 本院2008年1～12月共有138例患者完成同种异体肾移植术，其中亲属移植19例，外源119例。术前接受巴利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等抗体诱导治疗47例。术后发生间质性肺炎的患者38例，其中16例术前接受巴利昔单抗或ATG等抗体诱导治疗，22例未接受抗体诱导治疗。男性27例，女性11例；年龄23～61岁；90天以内发病28例，90天以后发病10例。

1.3.2 第二时期 2009年1月至2011年12月共有435例患者行同种异体肾移植术，其中亲属移植75例，外源360例。术前接受巴利昔单抗或ATG等抗体诱导治疗136例。术后发生间质性肺炎的患者45例，其中11例接受巴利昔单抗或ATG等抗体诱导治疗，34例未接受抗体诱导治疗。男性30例，女性15例；年龄24～66岁；90天以内发病19例，90天以后发病26例。

1.4 临床症状及辅助检查

1.4.1 规律性发热 初期体温一般在每日15：00至17：00左右出现升高，然后可自行下降；后期则出现持续高热。

1.4.2 临床症状 患病初期有类似感冒症状，咽部痒、痛，咳嗽，痰少，气促及呼吸困难（以活动后为明显），听诊患者双肺呼吸音较粗，一般无干湿性啰音。后期胸闷症状明显，明显呼吸困难（平躺时仍存在），并伴随呼吸急促，皮肤及口唇等逐渐出现紫绀。

1.4.3 辅助检查 患病初期胸部X线片检查一般为双肺纹理增强；肺部CT提示双肺野成弥漫磨砂玻璃状密度增高影。后期胸部X线片检查双肺大面积片状影；肺部CT提示双肺广泛渗出，双肺野呈大面积弥漫性磨砂玻璃状密度增高影，仅双肺野尖段及双肋膈角段清晰。

1.4.4 血清巨细胞病毒（CMV）检查 2008年组14例CMV-IgM阴性，CMV-IgG阳性；24例CMV-lgM、CMV-IgG均阴性。2009～2011年组13例CMV-IgM阴性，CMV-IgG阳性；32例CMV-IgM、CMV-IgG均阴性。病原体检查未发现细菌、真菌、结核杆菌。

1.5 预防方案 肾移植术后预防间质性肺炎用药：2008年组肾移植术后患者早期住院期间给予静脉注射更昔洛韦针剂，出院后口服更昔洛韦片剂及复方新诺明片剂。2009～2011年组肾移植术后患者出院后根据血药浓度及血肌酐水平给予更昔洛韦片剂及复方新诺明片剂口服。

1.6 诊治方案

1.6.1 2008年组的诊断、治疗方案

    入院后检查肺部CT，预防性应用抗菌药物，应用更昔洛韦250mg静脉滴注、2次/天，常规应用他克莫司或环孢素A、吗替麦考酚酯。若发现肺部CT改变，则减少1/3～1/2他克莫司或环孢素A用量，减少吗替麦考酚酯1/2用量，严重者停用免疫抑制剂。同时根据肺部CT变化的严重程度给予甲泼尼龙80mg/次，2次/天；或给予甲泼尼龙40mg/次，2次/天；并停用口服泼尼松，加用复方新诺明及伊曲康唑（斯皮仁诺）或氟康唑（大扶康）预防混合感染，同时加强支持治疗，根据患者自身情况应用丙种球蛋白。应用5～7天后，复查肺部CT，再根据变化程度给予减量或延长应用甲泼尼龙的时间。住院治疗期间嘱卧床休息、减少活动，避免加重呼吸困难，同时给予持续吸氧，呼吸困难严重者则给予面罩吸氧，呼吸衰竭患者给予气管切开或应用呼吸机辅助呼吸。

1.6.2 2009～2011年组的诊断、治疗方案

    入院后常规检查肺部CT，预防应用抗菌药物，应用更昔洛韦250mg静脉滴注、2次/天，常规应用他克莫司或环孢素A、吗替麦考酚酯。若发现肺部CT改变，根据其变化程度给予甲泼尼龙80mg/次，3次/天；同时停用所有口服免疫抑制剂，或者给予甲泼尼龙80mg/次，2次/天；给予吗替麦考酚酯0.25g/次，2次/天。5～7天后复查肺部CT，根据复查结果，减量或延长应用甲泼尼龙的时间。加用复方新诺明及斯皮仁诺或大扶康预防混合感染，同时加强支持治疗，根据患者自身情况应用丙种球蛋白。住院治疗期间嘱卧床休息、减少活动，避免加重呼吸困难，同时给予持续吸氧，呼吸困难严重者则给予面罩吸氧，呼吸衰竭患者给予气管切开或应用呼吸机辅助呼吸。

1.7 治愈、好转标准 体温恢复正常；临床症状减轻或消失；听诊肺部啰音消失；胸部CT显示双肺正常或较之前好转。

1.8 主要观察指标 两组患者移植后间质性肺炎发病率、治愈/好转率、病死率、治疗期间排异反应发生率及平均住院时间。

1.9 统计学分析 略

2 结果

    两组肾移植患者间质性肺炎的发病与治疗情况比较见表1。

    2008年138例肾移植患者中共发生间质性肺炎的患者38例，发病率为27.54%。其中35例治愈、好转，2例死亡，1例放弃治疗。患者治愈、好转时间为5～53天；平均住院时间为22.58天；治愈+好转率为92.11%；病死率为5.26%；3例住院治疗期间发生排异反应，排异反应发生率为7.89%。

    2009～2011年435例肾移植患者中共发生间质性肺炎的患者45例，发病率为10.34%。其中45例治愈、好转，0例死亡。患者治愈、好转时间为13～66天；平均住院时间为25.26天；治愈+好转率为100%，病死率为0%；3例住院治疗期间发生排异反应，排异反应发生率为6.67%。其中1例患者治疗前后肺部CT影像见图1所示。

    治疗天数方面，2009～2011年组的变异系数小于2008年组，证明2009～2011年组的治疗方法更加稳定，治疗效果更好。而在手术至首次发病相差天数方面，2009～2011年组明显晚于2008年组，证明2009～2011年组肾移植术后发生间质性肺炎的时间推迟。

    2008年肾移植患者间质性肺炎发病率与2009～2011年比较差异有统计学意义（P＜0.05）；2009～2011年治愈+好转率与2008年比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组间发生间质性肺炎患者的平均住院时间、治疗期间排异反应发生率比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。

    2008～2011年共573例肾移植术患者，其中接受巴利昔单抗或ATG等抗体诱导治疗183例，未接受抗体诱导治疗390例。在83例肾移植术后发生间质性肺炎患者中，有27例患者接受巴利昔单抗或ATG等抗体诱导治疗，余56例未接受抗体诱导治疗。接受诱导治疗的肾移植患者术后间质性肺炎的发病率为14.75%，未接受诱导治疗的肾移植患者术后间质性肺炎的发病率为14.35%。两者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

    目前认为肾移植术后发生间质性肺炎多与人巨细胞病毒（HCMV）感染有关。肾移植术后大量免疫抑制剂的连续应用，使得患者在3个月左右免疫力降至最低。由于机体抵抗力的过度下降，HCMV和免疫细胞相互作用，从而引起炎症反应，并造成感染间质性肺炎。而间质性肺炎是肾移植术后早期最主要的感染并发症之一，若患病初期未采取有效的治疗，易发展为ARDS，并造成多器官功能衰竭，预后极差，其病死率可高达65%～90%。本院两组肾移植术后间质性肺炎患者共83例，死亡2例，病死率为2.41%，且死亡原因均为呼吸系统衰竭，1例放弃治疗。因此，早期诊断及积极有效的治疗是十分重要的。

    临床诊断HCMV感染的常用方法有血清抗体检测、病毒分离培养、HCMV聚合酶链反应（PCR）测定法、核酸杂交法等。HCMV-PP65抗原测定是目前能早期检测HCMV病毒存在及其活动性复制的病原学标志，但是，患者入院后到检出结果也需要3～6天。HCMV抗体在初次HCMV感染数周后才能检出，且HCMV-IgM往往因使用免疫抑制剂后约30%不能表达，而且其在健康成人中的表达率亦为50%。因此，血清学检查HCMV抗体不能作为早期诊断间质性肺炎的有效指标。而通过患者自身症状体征及肺部CT检查才是早期诊断肾移植术后是否患有间质性肺炎最主要的诊断依据。虽然肺部间质性改变的影像学表现为多样性，特征征象少，各种表现又同时存在，对于间质性肺炎的病原学诊断分析意义不大，但是不能一味去等待病原学检查结果出来后再给予患者相应的治疗，这样很有可能延误了患者病情发展，导致病情恶化，错过最佳的治疗时机。因此，患者入院后在短期内复查肺部CT，可及时观察病情发展及变化情况，从而调整免疫抑制剂、抗病毒及其他联合用药的剂量。

    McKeage和McCormack报道，肾移植抗体诱导治疗的感染发生率和重症感染率均明显高于未接受术前抗体诱导者，若同时采取感染预防措施，其感染风险将显著降低。这与本次回顾性研究结论一致。

3.1 患病早期调整免疫抑制剂方案

    HCMV感染是肾移植术后患者发生间质性肺炎的主要原因。肾移植患者术后长期服用大量的免疫抑制剂而处于免疫抑制状态，可促使体内HCMV病毒大量复制而致病。已知更昔洛韦是治疗HCMV感染间质性肺炎的主要药物，其通过抑制细胞内病毒DNA复制而具有一定的“免疫抑制作用”，而HCMV病毒颗粒从体内的最终清除只能依靠机体的免疫功能，其中主要是细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞，两者活性的高低决定机体对HCMV病毒感染的敏感性和感染恢复的难易性。因此，调整或者停用免疫抑制剂的剂量对于早期患者免疫功能的重建有着重要意义。对比本院2008年组及2009～2011年组患者可见，2008年组患者入院后即刻给予更昔洛韦静脉滴注，同时他克莫司、环孢素A常规减量1/3～1/2，重症感染患者完全停用口服免疫抑制剂后病情才得到有效控制；而2009～2011年组患者入院后给予更昔洛韦静脉滴注的同时，完全停用所有口服免疫抑制剂，患者的病情发展在入院后5～7天复查肺部CT时，均有不同程度的好转。与此同时，密切监测患者的肾功能和全血他克莫司或环孢素A浓度，避免发生移植肾急性排异反应。对比两组数据结果，2009～2011年组的治疗方法更能在早期使病情得到相应的控制。

3.2 患病早期应用糖皮质激素冲击

    间质性肺炎的典型表现为肺泡弥漫性渗出，而糖皮质激素对于肺泡渗出具有一定的控制和减轻作用，同时还可有效减少肺实质及间质内的炎性反应，预防肺间质纤维化。应用糖皮质激素可缓解患者患病后持续高热症状，使患者因高热导致的呼吸困难症状减轻。另外，患者入院后均将口服的免疫抑制剂减量或停用，应用糖皮质激素治疗间质性肺炎的同时，也可预防并降低移植肾发生排异反应的概率。在应用糖皮质激素的同时，密切关注患者由于使用糖皮质激素而出现的血象及生命体征变化，避免出现应用糖皮质激素后不可逆的毒副作用。

    对比两组患者，2008年组确诊间质性肺炎后，常规给予甲泼尼龙80mg，2次/天静脉滴注，同时给予免疫抑制剂减量。5～7天复查肺部CT后，根据病情情况做出相应的延长用药时间或减量至40mg，2次/天。2009～2011年组患者在确诊后，规律给予甲泼尼龙80mg，3次/天静脉滴注，同时完全停用口服免疫抑制剂。5～7天后复查肺部CT后，患者病情均得到不同程度的改善。进而规律给予甲泼尼龙80mg，2次/天静脉滴注，5～7天后继续复查，根据病情发展，延长使用糖皮质激素的时间或继续剂量至40mg，2次/天。减量的同时，加用小剂量口服免疫抑制剂。两组患者在院治疗期间均采取预防糖皮质激素毒副作用的治疗方法，均未出现明显的糖皮质激素毒副作用。对比两者在院治疗的数据则可以明显看出，2009～2011年组患者较2008年组在病情发展上得到了有效的控制，说明规律性应用糖皮质激素安全有效。

3.3 肾移植术后常规应用预防病毒感染的药物（更昔洛韦）

    通过比较本院2008年组与2009～2011年组患者可见，术后早期住院期间给予静脉注射更昔洛韦针剂，未能明显降低术后间质性肺炎的发病概率。近年来随着本院手术环境及围手术期病房环境的改善，患者术后病房内呈相对封闭、无菌，住院期间条件较好。此外静脉滴注更昔洛韦针剂有引起移植肾的毒性反应，导致移植肾功能受损的可能。因此，2009～2011年组的患者出院后根据血药浓度及血肌酐的变化口服更昔洛韦片剂，在不增加术后感染概率的前提下，更能保证患者移植肾的安全。

3.4 患病后的联合用药（更昔洛韦、复方新诺明、斯皮仁诺）

    肾移植术后患者在检查肺部CT时发现双肺间质性改变，入院后常规给予检测血清HCMV抗原抗体，但是检测结果需要3～6天才能检出。因绝大多数间质性肺炎是由于HCMV感染引起，那么除给予糖皮质激素预防双肺间质性渗出外，仍应给予有效、足量的抗病毒治疗，两组入院后均使用了更昔洛韦针剂250mg/次，2次/天，静脉滴注。复查肺部CT后，若病情好转则减量至250mg/次静脉滴注，1次/天维持治疗。治疗过程中，需密切观察患者血象、血肌酐等变化。若出现血象三系的减少，可应用粒单细胞刺激因子（金磊赛强）等刺激骨髓造血功能。与此同时，患者因肾移植术后应用大量免疫抑制剂，而使3～4个月患者体内免疫抑制力达到最低，易引起卡氏肺孢子虫肺炎，肺部CT亦可表现为双肺间质性改变，而患者因检查发现间质性肺炎入院后，在未能通过血象检查测定及纤维支气管镜检查原虫，明确患者为何种感染时，联合应用复方新诺明片剂可以更有效地预防及治疗卡氏肺孢子虫感染。复方新诺明片剂为目前磺胺类药物中抗菌最强、最常用的复方制剂，为预防、治疗卡氏肺孢子虫肺炎的首选药物。用药期间应注意上述两种药物的毒副作用，并密切关注患者肝肾功能的变化，预防移植肾的排异反应及其他器官功能的损害。对比两组患者，均按照此方案进行治疗，治愈/好转率均在90%以上。说明患病后的联合用药对于肾移植术后治疗间质性肺炎是必须且有效的。

3.5 加强营养支持、辅助治疗（丙种球蛋白、白蛋白、吸氧）

    肾移植术后的患者，手术前呈长期的肾脏功能衰竭状态，身体营养及免疫力差，加上术后大量应用免疫抑制剂，使自身处于严重的免疫抑制状态，免疫力低下，不能有效地清除HCMV病毒或卡氏肺孢子虫感染；发生间质性肺炎期间，患者长期发热、呼吸困难等消耗大量能量。故肾移植术后发生间质性肺炎治疗期间，应在给予减量或停用所有口服免疫抑制剂提高免疫力的同时，加强有效的营养支持，根据患者个人情况，适当给予静脉注射丙种球蛋白、白蛋白，纠正低蛋白血症，对于肾移植术后间质性肺炎的治疗能起到关键作用。

    肾移植术后间质性肺炎的患者因肺部炎症渗出，出现气短、呼吸困难，入院后应适时给予患者吸氧，并积极检测动脉动脉血氧分压（PaO2），根据PaO2的变化及时调整给氧方式，出现PaO2下降时，应尽早应用呼吸机辅助呼吸，有助于纠正低氧血症，对于肾移植术后间质性肺炎的治疗，尤其重症间质性肺炎的治疗起到至关重要的作用。

3.6 诱导治疗

    本研究显示，抗体诱导治疗未增加术后间质性肺炎感染的发生率，说明目前本中心肾移植术后患者给予预防感染的方案是安全可行的。其意义说明，在有效的肾移植术后预防间质性肺炎用药指导下，肾移植患者抗体诱导治疗与肾移植术后发生间质性肺炎无相关性。我们认为，肾移植后采取感染预防措施能降低感染发生率和重症感染率，这是移植受者特别是接受抗体诱导治疗者得到的最大益处之一。但感染预防措施并不改变因感染导致的病死率。另一方面，感染并发症是免疫抑制后的必然结果。因此，无论是否接受术前抗体诱导治疗，都应当实施感染预防措施，尤其是接受了抗体诱导治疗者，需要更积极的感染预防策略，避免感染的发生。

3.7 间质性肺炎发病时间向后推迟

    既往文献报道，肾移植术后3～4个月为间质性肺炎的高发阶段，但本研究发现，2009～2011年组患者的间质性肺炎发病时间向后推迟，考虑可能与近年来手术环境、术后恢复环境的改善，肾移植术后给予预防抗病毒、抗原虫药物治疗，肾移植术后患者依从性及随访率的提高有一定的关系。

4 结论

    综上所述，笔者认为肾移植术后3～4个月为间质性肺炎的高发阶段，由于近年来手术环境、术后恢复环境的改善，间质性肺炎的发病时间有向后延迟的趋势。但是肾移植术后的患者出现不明原因的发热，应考虑是否由于间质性肺炎引起，切不能因为发病时间过于靠前或推后而不去处理。入院后结合患者发病时间、病史及相关影像学检查，有助于早期诊断是否患有间质性肺炎，肺部CT是检查、诊断及观察病情变化的重要手段。明确间质性肺炎后，在早期完全停用口服免疫抑制剂的情况下，规律性使用糖皮质激素，给予抗病毒、抗原虫、抗细菌的联合用药，加强营养支持等，是治疗间质性肺炎最有效、快速、安全的有力措施。此外，就本次回顾性研究可以发现，在有效的肾移植术后预防间质性肺炎用药指导下，肾移植患者术前接受抗体诱导治疗未见其增加术后出现间质性肺炎的概率。

参考文献 略

与时俱进

大光，这个医院我就是我手术的医院，赞一个。