肾移植后糖尿病：可改变与不可改变的危险因素

大光

肾移植后糖尿病：可改变与不可改变的危险因素
作者：李晓玲，朱旅云(解放军白求恩国际和平医院内分泌科)
来源：《中国组织工程研究》 2013-12-31 第17卷 第53期

文章亮点：

1 此问题的已知信息：糖尿病发病的致病因素较多，器官移植也是糖尿病发生的致病因素之一。
2 文章增加的新信息：肾移植患者中，移植后糖尿病的发生率较高，主要与肾移植前患者的年龄、体质量指数、有无糖尿病家族遗传史、肝功能异常、糖耐量异常以及免疫抑制剂的应用有关。

3 临床应用的意义：分析肾移植后糖尿病的高危因素，有助于进一步了解肾移植后糖尿病的发生机制，为肾移植后糖尿病发生的预防、诊断和治疗提供基础理论信息。


0 引言

    糖尿病的发生是因为胰岛素绝对或相对分泌不足及其敏感性降低而引起的血糖代谢紊乱，分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病发生是因为自身免疫功能紊乱，胰岛β细胞因自身免疫因素而破坏，患者常常需要胰岛素替代治疗。2型糖尿病发生是因为胰岛素抵抗或胰岛素活性破坏增多，胰岛β细胞无法通过自身胰岛素分泌增多来代偿这种抵抗或胰岛素活性破坏。

    肾移植后糖尿病是指移植前无糖尿病的患者在肾移植后出现持续性高血糖，并达到糖尿病的诊断标准，即空腹血糖≥7.0mmol/L或伴有糖尿病症状，随机血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验检查，2h血糖≥11.1mmol/L。符合上述标准的患者即可诊断为肾移植后糖尿病。肾移植后糖尿病是一种继发性疾病，能够引起移植肾功能下降，增加肾移植失败的风险，降低患者的生存率，还能够增加心血管疾病的发病率和死亡率。因此，对于肾移植后糖尿病发生的危险因素进行研究具有十分重要的意义。

    随着分子生物学、基因组学以及蛋白质组学的不断进展，研究发现肾移植后糖尿病不仅仅是移植后应用免疫抑制剂引起的一种肾移植并发症，它的发生与多种因素有关，比如年龄、种族、体质量指数、遗传背景、肾移植前的血糖水平以及其它器官的功能状态等，其中主要风险因素仍然是免疫抑制剂的大量应用，尤其是大剂量糖皮质激素和钙神经抑制剂的应用。

    肾移植后糖尿病作为肾移植的常见并发症，其诊断和预防仍有很多不足，并且其发生的机制尚未完全明确。文章对肾移植后糖尿病的发生因素进行深入研究，进一步了解其发生的机制，为肾移植后糖尿病发生的预防、检测、诊断以及治疗提供相关理论信息。

1 资料和方法

1.1 资料来源  以检索数据库的方法获取研究文献，检索时间范围2008至2012年，检索词为“肾移植；糖尿病”，检索出相关研究文献46篇，纳入研究的文献共8篇。

1.2 入选标准  略

2 结果

2.1 肾移植后糖尿病发生的危险因素研究  朱国鸿等（《12例肾移植后糖尿病临床诊治与分析》）对肾移植后糖尿病的发生进行了研究，研究对象为12例肾移植患者，男7例，女5例，年龄19-45岁。肾移植前查空腹血糖、尿糖均正常，且均无糖尿病家族史。肾移植中给予甲基强的松龙500mg以及环磷酰胺200mg静脉注射。移植后3d给予甲基强的松龙500mg/d静脉滴注。同时给予环孢素、泼尼松、他可莫司三联药物或他可莫司、泼尼松、麦考吗替酚酯三联药物。结果显示，12例肾移植后出现糖尿病的患者多在移植后半个月至半年内发病，经饮食控制、调整免疫抑制剂的应用，将泼尼松调整为5mg/d，环孢素A全血谷值浓度调整在150μg/L，同时适当增加麦考吗替酚酯的剂量。必要时增加降糖药物以及胰岛素的应用。经过治疗后12例患者的血糖均控制在理想的范围内，且未增加移植排斥反应的发生率。肾移植后糖尿病患者多发生于移植后1年内，原因主要是肾移植后第1年免疫抑制剂尤其是环孢素A和去氢化可的松剂量相对较大有关。肾移植后糖尿病患者的临床症状多不典型，可能与肾移植后肾功能恢复，内环境改善，食欲和尿量较移植前增加，从而掩盖了肾移植后糖尿病患者的症状。

    王育璠等研究中（《肾移植后糖尿病的临床特征(附28例报告)》）研究对象为28例肾移植后糖尿病患者，男16例，女12例，年龄38-65岁，糖尿病病程2d至7年。采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，餐后2h血糖，高压液相法测定糖化血红蛋白，全自动生化分析仪2400测定血肌酐、尿酸、总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白E、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、脂蛋白a、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇；化学发光法测定C肽，采用荧光偏振免疫发光分析法测定全血环孢素A浓度谷值。结果显示，肾移植后糖尿病患者的起病年龄为(50±8)岁，体质量指数为(23.84±3.87)kg/m2。肾移植病程为29d至15年，平均(5.5±4.7)年，糖尿病病程为2d至7年，肾移植与糖尿病发病的时间间隔为0-12年。16例患者在肾移植后3年内出现糖尿病，23例患者合并高血压，10例患者发病时出现“三多一少”的症状，14例患者有糖尿病家族史，19例患者需胰岛素治疗。26例患者应用环孢素A、霉酚酸酯和泼尼松三联免疫抑制疗法，1例为联合应用环孢素A和西罗莫司，1例为联合应用他可莫司、泼尼松和麦考吗替酚酯。测定空腹血糖为(7.02±1.69)mmol/L，餐后2h血糖为(13.94±5.21)mmol/L，糖化血红蛋白为(7.70±2.39)%，全血环孢素A浓度谷值为(80.85±59.02)μg/L，4例血肌酐水平大于120μmol/L，空腹C肽为(781.08±354.55)pmol/L，餐后2hC肽为(1394.96±835.81)pmol/L。2例患者出现针对胰岛细胞的抗体。全血环孢素A浓度谷值与空腹血糖和糖化血红蛋白均无相关性。肾移植后糖尿病是与免疫抑制相关的严重的肾移植后并发症，临床表现不典型，起病早，胰岛功能受损，伴显著血脂异常。

    李婕等研究中（《肾移植后新发糖尿病危险因素分析》）研究对象为308例肾移植患者，男236例，女72例，年龄18-58岁。284例原发病为慢性肾小球肾炎尿毒症，14例为狼疮肾尿毒症，5例为多囊肾尿毒症或其它先天性疾病，痛风肾尿毒症3例，紫癜肾2例。肾移植后给予抗排斥反应治疗，肾移植后3d给予甲强龙500mg/d静脉滴注，第4天起改为口服泼尼松50mg/d，1个月后减量为20mg/d，移植后1年减量至5mg/d维持。同时给予环孢素A、他可莫司和霉酚酸酯联合应用。结果显示，肾移植后糖尿病患者为28例，患病率为9.09%。肾移植后糖尿病患者与肾移植后无糖尿病患者之间比较，肾移植前有无糖尿病家族史和移植前空腹血糖差异无显著性意义。而肾移植前年龄、胆固醇、三酰甘油和肝功能异常患者肾移植后糖尿病的发生率明显高于肾移植后血糖正常患者，且结果差异具有显著性意义，说明上述因素是肾移植后糖尿病发生的高危因素。而肾移植后糖尿病的发生与移植后肾功能、环孢素A谷值浓度无明显相关性，而移植后发生急性排斥反应的患者糖尿病的发生率明显高于未发生急性排斥反应的患者。

    贺春燕等研究中（《肾移植术后糖尿病的临床特点及危险因素分析》）研究对象为183例肾移植患者，其中19例患者发生肾移植后糖尿病，男13例，女6例，年龄19-51岁。余164例患者未发生肾移植后糖尿病。所有患者肾移植中给予甲泼尼龙500mg，移植后静脉应用甲泼尼龙0.5g/d，3d后改为口服泼尼松30mg/d，2周后改为20mg/d，6个月后改为10mg/d，1年后改为5-7.5mg/d维持。同时服用环孢素A或他可莫司以及麦考吗替酚酯，并适当调整药物剂量。结果显示，肾移植后糖尿病发生率为10.4%，肾移植后糖尿病患者的年龄、体质量指数以及激素用量较肾移植后无糖尿病患者偏大，且有糖尿病家族史以及肾功能异常。应用他可莫司患者肾移植后糖尿病的发生率高于应用环孢素A的患者，但差异无显著性意义。研究表明，肾移植后的患者中，年龄较大、较高的体质量指数、应用激素的药量以及糖尿病阳性家族史是移植后糖尿病发生的危险因素。

    周士明等研究中（《肾移植术后糖尿病临床高危险因素分析》）研究对象为116例肾移植患者，男65例，女51例，平均年龄43.6岁，肾移植前均无糖尿病史。原发病中慢性肾小球肾炎65例，多囊肾及其他先天性疾病28例，狼疮性肾炎11例，乙肝相关肾6例，其它原发疾病6例。肾移植前进行糖耐量试验，糖耐量正常91例，异常25例。所有患者肾移植中均给予静脉应用甲强龙1000mg，移植后第2天和第3天均应用甲强龙500mg。肾移植后72例患者应用环孢素、硫唑嘌呤和泼尼松，44例患者应用他克莫司、硫唑嘌呤和泼尼松。结果显示，肾移植后糖尿病患者为22例，非糖尿病患者为94例，经过比较分析，患者性别、年龄以及有无糖尿病家族史不是肾移植后糖尿病发生的高危因素。肾移植前肝功能异常的患者移植后糖尿病的发生率明显高于肝功能正常的患者，且差异具有显著性意义。移植前糖耐量异常的患者肾移植后糖尿病的发生率明显高于糖耐量正常患者，激素降至最低维持剂量的患者肾移植后糖尿病的发生率明显低于未达到最低维持剂量患者，环孢素A和与他克莫司血药浓度偏高和浓度正常的患者肾移植后糖尿病的发生率比较具有显著性意义，说明糖耐量异常、环孢素A和他克莫司的浓度和激素剂量是肾移植后糖尿病发生的高危因素。

    龙志华等研究中（《肾移植术后糖尿病形成的危险因素》）研究对象为101例肾移植患者，男57例，女44例。所有患者均给予环孢素A或他可莫司、泼尼松和麦考吗替酚酯三联免疫治疗方案。移植前给予环孢素A 3mg/kg或他可莫司0.05mg/kg，麦考吗替酚酯750mg，肾移植前2h口服。肾移植中给予地塞米松60mg或甲强龙500mg。移植后前3d给予地塞米松60mg/d或甲强龙500mg/d静脉滴注，移植后第4天改为泼尼松30mg/d，每月减5mg，最后以10mg/d维持服用，环孢素A 6mg/kg或他可莫司0.1mg/d每天口服，麦考吗替酚酯1500mg/d口服，并根据患者情况适当调整药物用量。结果显示，12例患者出现肾移植后糖尿病，发病率为11.9%，肾移植至糖尿病出现的时间平均为13周，最早出现于肾移植后1周内，最晚出现于肾移植后96周，10例患者经口服降血糖药物能够控制血糖水平，2例需要胰岛素控制血糖水平，其中1例发现肾移植糖尿病后2个月经控制饮食，脱离降糖药物及胰岛素控制血糖。肾移植后糖尿病患者的平均年龄(52±12)岁，移植前体质量指数(23.60±2.80)kg/m2，41.7%的患者有糖尿病家族史。上述与肾移植后无糖尿病患者相比较具有显著性意义。表明患者年龄、体质量指数和糖尿病家族史是肾移植后糖尿病发生的危险因素，而性别与肾移植后糖尿病的发生无相关性。并且应用环孢素A与他可莫司对肾移植后糖尿病发生率的影响无显著性意义。

    吴自余等研究中(《肾移植术后糖尿病诱发因素分析》)研究对象为213例肾移植患者，原发病均为慢性肾小球肾炎，且均无糖尿病病史。肾移植中均给予甲基强的松龙1.0g静脉应用，移植后2d甲基强的松龙500mg/d静脉给予，第4天起口服泼尼松50-60mg/d，1个月后减至20mg/d，1年后5-10mg/d维持，同时服用环孢素A或他可莫司、霉酚酸酯和泼尼松。结果显示，26例患者发生肾移植后糖尿病，其中6个月内发生肾移植后糖尿病17例，6个月后发生肾移植糖尿病9例，与肾移植后非糖尿病患者比较发现，年龄、体质量指数、肝功能异常和肾功能异常是肾移植后糖尿病发病的高危因素。肾移植后糖尿病的发生还与糖皮质激素的大量应用有关，6个月后与环孢素A和他可莫司的应用有关。早期发生糖尿病患者以胰岛素注射为主，而移植后6个月发生糖尿病患者则以口服降糖药为主。

    范连慧等研究中（《肾移植术后新发糖尿病危险因素分析》）研究对象为706例肾移植患者，男361例，女345例，年龄(32±13)岁。480例患者给予环孢素A、麦考吗替酚酯和肾上腺皮质激素三联免疫抑制疗法，226例给予他可莫司、麦考吗替酚酯和激素三联免疫抑制疗法。环孢素A的起始剂量为6mg/kg，肾移植后前3个月内使血药谷浓度维持在200-250μg/L，3个月后血药谷浓度维持在150-200μg/L。他可莫司起始剂量为0.1mg/kg，肾移植后前3个月内使血药谷浓度维持在6-8μg/L，3个月后血药谷浓度维持在4-6μg/L。麦考吗替酚酯的用量为1.5g/d。肾移植后前3d应用甲泼尼龙500mg/d静脉滴注，移植后第4天改为口服泼尼松30mg/d，20d后，每10天减少5mg，减至5mg/d维持治疗。结果显示，78例患者发生肾移植后糖尿病，肾移植后糖尿病的发生率为11%。肾移植后1年内发病56例，移植后两三年发病12例，移植后四五年发病10例。肾移植后糖尿病患者的年龄(47±14)岁，男40例，女38例，49例具有糖尿病家族史，29例无糖尿病家族史，体质量指数为(20.8±1.2)kg/m2，并且肾移植后糖尿病患者中55例应用他可莫司、麦考吗替酚酯和激素三联免疫抑制疗法，半年内发生急性排斥反应82例次。上述结果与肾移植后非糖尿病患者比较发现，患者年龄、糖尿病家族史、肾移植后应用含他可莫司的免疫治疗疗法以及急性排斥反应是肾移植后糖尿病发生的高危因素。

2.2 肾移植后糖尿病发生的不可改变高危因素  肾移植后糖尿病发生的不可改变因素主要有患者的年龄、种族以及糖尿病家族史等。年龄较大被认为是肾移植后糖尿病发生的易感因素，并且随着年龄的增长，患者发生肾移植后糖尿病的概率增加。有研究报道45岁以上患者肾移植后发生糖尿病的概率是45岁以下患者发生肾移植糖尿病概率的2.2倍。此外，有研究报道称，黑种人肾移植后糖尿病的发生率高于白种人，可能与不同种族人群的药代动力学、糖尿病易感基因、生活环境以及生活方式不同等有关。糖尿病家族史同样是肾移植后糖尿病发生的危险因素，具有糖尿病家族史增加肾移植后患者糖尿病发生的概率。有研究报道，糖尿病家族史阳性患者肾移植后糖尿病的发生率为阴性患者的7倍。

2.3 肾移植后糖尿病发生的可改变高危因素  肾移植后糖尿病发生的可改变因素主要有体质量指数、皮质类固醇的应用、钙神经抑制剂的应用、肝肾功能异常等。体质量指数能够增加肾移植后糖尿病的发生率。皮质类固醇类药物如甲泼尼龙等的应用与肾移植后糖尿病的发生相关。肾移植后6个月内大剂量应用糖皮质激素常导致糖尿病的发生，且糖皮质激素可导致胰岛素抵抗，刺激糖原的新生并降低外周葡萄糖的摄取，进一步引起血糖升高。研究报道，肾移植后第1年内，每日递减5mg甲泼尼龙可提高葡萄糖耐量，降低糖尿病发生的风险。肾移植常用的钙神经抑制剂有环孢素和他可莫司，研究显示应用他可莫司发生糖尿病的风险高于应用环孢素。此外，肝肾功能异常同样增加肾移植后糖尿病发生的风险，其主要原因是周围组织对胰岛素的敏感性下降及胰岛素分泌水平相对不足。肝肾功能异常的患者血液中的基础胰岛素水平均高于正常人，但胰岛索对葡萄糖刺激分泌反应较为迟钝，导致餐后血糖升高。

3 讨论

    移植后糖尿病是肾移植以及其它器官移植后经常发生的严重并发症，有研究报道移植后糖尿病的发生率为2%-54%。近年来移植后糖尿病已经被公认为是影响移植物和患者长期生存的第二大因素，仅次于急、慢性排斥反应。

    年龄是肾移植后糖尿病发生的高危因素，一般认为，年龄超过40岁，是移植后糖尿病发生的确定危险因素，特别是肾移植后，并且高龄也是移植后B细胞功能受损的决定因素。Shah的研究中更加证实了这种观点，他在研究中发现，年龄每增加10岁，肾移植后糖尿病发生的危险性增加29%。

    大量研究表明，肥胖和肾移植后糖尿病发生是密切相关的，因为肥大的脂肪细胞表面胰岛素受体数目减少，对胰岛素不敏感，发生胰岛素抵抗，引起血样升高，体质量指数≥30kg/m2可作为肾移植后糖尿病发生的预测因子。因此，对于肥胖患者移植前应进行体质量控制。

    大量研究显示，糖尿病家族史是肾移植后糖尿病发生的明确危险因素。Numakura等对肾移植后他可莫司治疗的研究中发现，携带维生素D受体TaqI t等位基因的患者比携带TT基因型的患者移植后糖尿病发生率高。Cho等研究中发现在肾移植后糖尿病患者中HLA ALL和HLA B62基因出现的频率比肾移植后非糖尿病患者高。从各种研究报道中可以看出，存在易感基因而缺乏保护基因的患者在应用促血糖升高的药物后比较容易发生肾移植后糖尿病。

    环孢素A和他可莫司对糖代谢的影响已经得到专家学者的公认。研究认为，他可莫司预防急性排斥反应明显优于环孢素A，研究结果显示，他可莫司谷值浓度应维持在5-15μg/L，且毒副作用的发生率随着血药浓度的增加而增加。体外实验结果表明，他可莫司免疫抑制作用比环孢素强10-100倍。他可莫司与环孢素A的作用机制有相似之处，二者都是主要作用于T淋巴细胞激活的早期阶段，都是通过与T淋巴细胞表面的受体结合，通过阻断钙离子依赖的信号传导通路，进而抑制辅助性T淋巴细胞的活化过程，钙离子信号途径可影响胰岛细胞内胰岛素基因的表达。通过对胰岛素基因转录的可逆性直接抑制效应，导致胰岛素mRNA水平及胰岛素合成降低，最终导致胰岛素分泌的减少。

    激素的应用剂量直接影响移植后糖尿病的发生率，是肾移植后糖尿病发生的高危因素。研究认为，其可能的致病机制是通过糖原异生增加肝糖原的量，通过增强胰岛素耐受及随之导致的高胰岛素血症，还能直接抑制胰岛细胞分泌胰岛素和胰岛细胞毒素等因素或共同作用所致。因此，对于移植前肝功能异常、糖耐量异常的患者，应减少激素的应用时间或维持用量。随着不断的深入研究，新型免疫抑制剂将会出现，可逐步试行无激素的免疫抑制方案，以减少激素对血糖的影响。

    有研究显示，急性排斥反应也是肾移植后糖尿病发生的高危因素。因为排斥反应发生后，移植肾功能受损，肾对胰岛素和胰升高血糖素降解清除能力下降，同时胰岛素靶组织对胰岛素的反应性受损，导致糖代谢异常，故肾移植后应选择合适的免疫抑制剂进行抗排斥反应治疗。

    肾移植后糖尿病是肾移植后常见的并发症，随着人们对健康关注程度的提高，肾移植患者的年龄较小，因此，肾移植后糖尿病患者的年龄也随之变小。因患者的临床症状不典型，因此。肾移植后监测血糖水平十分重要。尿毒症患者常伴有肾性高血压，因此肾移植后糖尿病的患者也通常伴有高血压。文章研究显示，肾移植患者的年龄、体质量指数、糖尿病家族史、移植前血糖状态、以及肝肾功能异常、应用大剂量免疫抑制剂等均是肾移植后糖尿病发生的高危因素。肾移植后糖尿病高危患者应着重加强预防，以提高肾移植的成功率以及患者的存活率。

作者贡献：李晓玲负责实验设计、实验实施及评估，并解析相关数据，李晓玲对文章负责，朱旅云进行审校。

利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。

伦理要求：无涉及伦理冲突的内容。

学术术语：肾移植后糖尿病的危险因素-包括不可改变因素和可改变因素，不可改变因素包括年龄、种族、遗传背景，可改变因素包括体质量指数、血糖水平、肝功能异常、肾功能异常以及糖皮质激素和钙神经抑制剂等免疫抑制剂的应用。

作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

4 参考文献 略