婴儿期活体部分肝移植的新进展

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肝移植是治疗小儿终末期肝脏疾病的有效手段。活体部分肝移植(1iving related partial liver transplantation， LRLT或LRPLT)是近年来逐步发展起来的一种新的肝移植方法 ^〔1〕，已在小儿肝移植中广泛的应用。以往认为小于1岁的婴儿进行肝移植具有相当大的危险性^〔2〕，但近年来随着经验积累，婴儿期活体肝移植也较广泛开展，并取得良 好的效果^〔3〕。现就近3年来的婴儿期活体部分肝移植的新进展综述如下。

　　一、目前状况

　　1989年Strong等^〔4〕首次报道了1例成功的活体部分肝移植，受体为一患先天性胆 道 闭锁的11个月婴儿，其母提供了Ⅱ、Ⅲ段肝脏。此后活体部分肝移植术广泛开展，据汉堡的 国际登记处统计,截至1996年已逾800例^〔5〕，其中1岁以下小儿占一定比例。Inoma ta等^〔3〕报道149例施行活体部分肝移植的小儿中44例为婴儿，占29.5％， 其中体重在3.1～9.3kg，1年生存率为81．9％。个别移植中的患儿已 达90％^{〔2，6，7〕}。婴儿期活体部分肝移植存活率与其它年龄段小儿基本相同，故婴儿期活体部分肝移植在加以某些预防措施的基础上可以安全地进行^〔3〕。欧 美国家脑死亡立法早，尸体肝移植开展历史悠久，故早期小儿肝移植中以尸体肝移植为主，并相继建立了劈离式肝移植和减体积性肝移植术，对活体部分肝移植采取了保留、甚至诘难 的态度。但由于活体肝移植部分解决了供体肝来源问题，降低了等待移植中的死亡率，同时也显示了良好的 效果，故近年欧美开展增多，转向了欢迎甚至支持的态度^〔8〕。我国香港^{〔 7〕}报道9例小儿活体肝移植中亦有2例婴儿，术后均存活超过1年。大陆地区1995年、199 7年也相继报道了2例活体部分肝移植成功，但现仍无婴儿期活体部分肝移植的报道。

　　二、婴儿期活体部分肝移植的禁忌证和适应证

　　1.适应证　所有目前疗法不能治愈、预计在短期内无法避免死亡的肝脏疾病均是肝移植的适应证^〔9〕。婴儿期活体部分肝移植的适应证与尸体肝移植及大龄小儿肝移植适应 证基本相同，主要是良性终末性肝病^〔1〕：即表现为不可逆的、进行性的肝功能异 常，静脉曲张所致出血，肝性脑病，合成功能障碍，生长缓慢或营养低下的一组肝脏疾病。但鉴于婴儿期的发病特点，故主要包括：先天性胆道闭锁，日本学者^〔3〕报道44 例婴儿活体肝移植病例中，胆道闭锁占42例。胆道闭锁由于病因未明，故一直无有效的病因治疗，只能以手术建立引流。患胆道闭锁婴儿若未经手术治疗，其平均生存年限为12个月， 即使接受了葛西式手术，其5年生存率也仅为30％至60％。因此，肝移植对于挽救患儿生命及改善预后有重要意义^〔1〕。对于葛西式手术和肝移植的关系，目前大多数学者认 为，一般应先施行葛西式手术，如果手术失败或就诊时已出现肝硬化症状时应行肝移植 〔1，10〕；先天性代谢性疾病，如α1抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症、Niemann - Pick病、囊性纤维化、 Wilson病等；肝炎，尤其是暴发性肝炎；肿瘤，如肝母细胞瘤；其它婴儿期少见终末期肝病。 Vanderwerf等^〔11〕报道40例婴儿肝移植中：胆 道闭锁33例，占82.5％，Wilson病2例，占5％，囊性纤维化l例，α1抗胰蛋白酶 缺乏症1例，酪氨酸血症l例，肝母细胞瘤1例，新生儿肝炎1例，各占2.5%。

　　2.禁忌证^〔1〕　绝对禁忌证包括：肝外器官功能衰竭，除非可以同时进行衰竭器官移植；无法控制的免疫缺陷；无法控制的肝外感染。

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三、婴儿期活体肝移植的手术程序

　　1.供体术前评估　供体一般为患儿的亲属(多为父母)，而且应该是完全自愿的。基于社会 伦理的观点，供体的安全应首先考虑，故应严格进行各项检查，具有危险因素的供体均应排除。检查包括心理学评估、身体状况的评估、肝功能检查及血清学检测，免疫学测定包括： ABO血型兼容性测定，血清HLA定型，淋巴细胞交叉配合，混合淋巴细胞培养反应以及HLA-D NA定型^〔12〕。此外，需行多普勒超声、CT、MRI检查以了解血管解剖及移植肝脏大 小^〔13〕。香港玛丽医院^〔14〕认为准备切取肝脏体积的大小取决于受者的需 要。估计标准肝脏体积(ESLM)=1.02×体表面积(m²)-0.22，移植肝体积的最低限 度为ESLM的25％。日本学者^〔15〕认为为保证移植后患儿有正常的肝功能，移植肝占受体体重的比值应不小于1％。目前常切取的供体肝段(COUINAUD分级)主要有^{〔2， 16〕}：肝左叶外侧段(Ⅱ、Ⅲ段)；次全肝左叶(Ⅱ、Ⅲ、部分Ⅳ段)；肝左叶(Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ段)；肝右叶。目前前三种较常用。

　　2.手术过程^〔2，7〕　主要包括供肝切取和植入两个步骤。供体手术中，用 B型超声波探查肝内血管走向，确定预行切开的肝脏界限。有时需根据供体的情况行胆囊切 除，再行胆囊插管造影了解胆道解剖结构。游离肝左动脉及门静脉左枝，在不阻断肝脏血流情况下，用超声电刀切开肝实质，并用双极电凝器止血。在靠近肝切面处切断左肝管。逐步 分离，直至移植肝仅有左肝动脉、门静脉和肝静脉与主体肝相连，待受体病肝切除术基本完成时再断开血管。立即用4℃UW液经左门静脉和左肝动脉灌洗。彻底创面止血，并 经胆囊 管插管注射美兰以排除胆漏。受体手术中，在保留下腔静脉基础上行全肝切除。依次吻合肝静脉、门静脉和肝动脉。肝动脉以显微外科技术吻合。术中以超声多普勒检查移植肝脏血供 。最后行空肠与胆管的Roux-Y吻合。

　　3.并发症　据目前的肝外科条件，供体手术相当安全，在经验丰富的移植中心，供体死亡率不足0.5％^〔7〕。手术并发症主要包括应激性溃疡、暂时性肝功能障碍、切口感染、胆漏等。据最近的报道，除1例供者因肺栓塞死亡外无死亡病例^〔17〕。婴儿受体的并发症主要有：血管并发症，如肝动脉血栓形成；胆系并发症，如胆管狭窄、胆漏 等；移植肝原发无功能和感染。但自从肝动脉吻合以显微外科技术进行后，肝动脉血栓发生率显著下降^〔18〕。婴儿的血管并发症并不比其它年龄段小儿发生率高，而胆系并 发症的发生率高于大龄小儿^〔3〕。然而无论婴儿或其它小儿，感染仍是一个重要问 题，尤其是EB病毒引起的感染，包括EB病毒引起的淋巴增殖性综合症。CMV由于目前有效药 物的使用已不再是造成死亡的一个重要原因^〔1〕。

　　四、免疫抑制剂的使用

　　婴儿活体部分肝移植的免疫抑制治疗同其它小儿治疗方案基本相同。一般以环孢素A(CsA )为主，同时应用小剂量激素和硫唑嘌呤(AZa)^〔2〕。Wisconsin一移植小组 ^〔11〕把上述三联用药作为维持用药，以抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或OKT3作为诱导。OKT3 是一种淋巴细胞CD3受体的单克隆抗体，它可以快速显著地降低循环T细胞的数量，在治疗排 异反应方面已被证明很有效^〔1〕。其副作用包括发热、肺水肿、中性粒细胞减少症 等。 ALG是由经人类淋巴细胞免疫过的动物身上提取的多克隆抗体。它可以明显降低白细胞数量，显著抑制T细胞功能和数量。其副作用主要是中性粒细胞减少症及机会性病毒感染 ^〔1〕。当前FK506亦在广泛使用。FK506是由 Streptomyles tsukubaensis中提取 的大环内酯类物。尽管结构与CsA不同，但两者作用机制相似，近年临床应用满意^{〔1 9〕}。在日本，京都大学已把FK506联用小剂量激素作为首选方案，并显现较高的疗效以 及 较低副作用^〔20〕。此外，在某些病例中FK506对使用CsA时出现的排异反应也能够 逆转^〔1〕。其副作用主要有：肾毒性， 神经毒性，高血压以及糖尿病。不过，在小儿中这些副作用较少^〔20〕。但是，由 于行肝移植的婴儿需长期使用免疫抑制剂，故应重视它们对小儿生长发育的影响。

　　五、婴儿期活体肝移植的优点及存在问题

　　1.优点　扩大了婴儿期肝移植的供体来源^〔11〕，这对于还为未确立脑死亡法及观念的国家或地区尤为重要；由于大多为择期手术，故供体、受体可作充分的准备，在患 儿病情恶化前施行肝移植，降低受者在等待肝移植中的死亡率；减少了供肝的冷缺血时间 ，从而提高了供肝的品质^〔12〕；术前可以对供体行CT、MRI等各项检查，从而有助于按最佳比例选取容量，使移植肝与受体更为匹配^〔2〕；可依据ABO血型 、白细胞抗原及HLA-DNA的分析结果，获得更适宜的供受体组织兼容性配型^〔12〕 ，实际上，由于大多数供受 体者之间为直系亲属关系，故有良好的组织兼容性^〔2〕，术后对移植物的免疫排斥 反应相对趋缓；术前可通过各项检查了解血管等解剖因素，有利于血管重建；有助于取 得家庭心理效应，使患儿父母通过活体肝移植获得一个挽救患儿生命的机会。

　　2.困难与不足　对胆道闭锁的患儿由于多施行过葛西手术，故增加了手术的技术难度 ^〔2〕；需对健康的活体施行部分肝脏切除术，手术难度高，并有危及供体生命的 可能；由于家庭中同时有两人住院手术，故经济、心理压力大。