实体器官移植术后结核病的研究进展

大光

实体器官移植术后结核病的研究进展
——2013年美国移植协会感染病学组实体器官移植结核病诊疗指南剖析
作者：张铖 综述；钱叶勇 石炳毅 范宇 审校
作者单位：山西医科大学第二临床医学院(张铖)；解放军第309医院全军器官移植研究所(钱叶勇、石炳毅、范宇)
基金项目：首都临床特色应用研究(Z131107002213139)
来源：《器官移植》 2015年1月 第6卷第1期


    目前实体器官移植术后结核病感染的治疗正面临着三大挑战：(1)不能快速准确诊断可能导致治疗延迟，包括阴性或不确定的结核菌素皮肤试验(TST)或γ-干扰素释放试验(IGRA)，在活动性结核病中阴性的痰菌涂片结果和不典型的临床表现；(2)免疫抑制剂相关不良反应、免疫抑制剂与抗结核药物相互代谢反应、抗结核药物的不良反应，均增加了治疗的难度；(3)耐药性的增加，外源免疫抑制使结核分枝杆菌(MTB)免疫反应不够充分等，均增加了治疗这类人群结核病的复杂性。本文根据2013年美国移植协会感染病学组发布的实体器官移植结核病诊疗指南进行综述，为其预防、诊断和治疗提供参考。

1 实体器官移植术后结核病的流行病学

    实体器官移植患者活动性结核病的发生率是一般人群的20～74倍，不同器官移植发生率有所不同。对于实体器官移植受者的活动性结核病，在发达国家中发生率为1.2%～6.4%，而在结核病流行高发区的发生率有报道可达12%，在我国发生率为1.52%～2.29%。超过2/3的报告显示实体器官移植受者的活动性结核病发生在移植后的第1年，中位时间为6～19个月。世界范围内实体器官移植术后结核病的病死率为20%～30%。我国的一项研究报告显示肾移植患者术后结核病累积死亡率达14.8%，其中重叠感染是其死亡的主要原因。

    在大多数情况下，活动性结核病被认为是陈旧性病灶感染重新激活，也有可能通过移植从实体器官供者中感染结核病。最近一项研究评估了22例潜伏性结核感染(LTBI)的供者，接受这些供者器官的55例受者中，至少有16例的结核病感染已被证实是通过移植传播的。供者源性感染的结核病在肾、肝和肺移植中均有报道。虽然供者源性感染的结核病占所有实体器官移植术后结核病的比例少于5%，但其发生率和病死率很高。此外，结核病也可以在器官移植后获得，而原发性感染可能在亚洲、非洲等发展中国家发生率更高。

    器官移植术后结核病的发病危险因素包括以下几个方面：(1)移植受者的特征，高龄、AB血型、非白种人等；(2)免疫抑制治疗，使用抗人T细胞CD3鼠单抗或抗排斥反应中的强化免疫抑制治疗等；(3)既往史，结核病史、居住在结核高发地区、结核病接触史、TST阳性史、未治疗的陈旧性结核病(影像学证据)；(4)临床条件，肾移植术前血液透析、糖尿病、肾移植合并系统性红斑狼疮、肾移植合并丙型病毒性肝炎、慢性肾病、其他共存的感染(深部真菌、肺孢子菌、巨细胞病毒、奴卡菌等)、反复出现移植后排斥反应等；(5)移植类型，与其他移植比较，肾移植和肺移植术后结核病的风险较高，尤其是肺移植术后患者结核病发病风险与其他移植相比增加了5.6倍。

2 实体器官移植术后结核病的临床表现与诊断

    实体器官移植术后结核病患者的临床表现与免疫正常的结核病患者有所不同，大约有1/3～1/2的移植患者可出现播散症状或肺外结核表现，而这样的情况在免疫正常的患者中只有15%。相对于免疫正常的患者，结核病的典型症状如夜间盗汗和体重减轻，在移植患者中并不常见。移植后结核病患者的主要症状为发热、咳嗽、呼吸困难、淋巴结肿大等，不典型表现还可以有化脓性肌炎、皮肤溃疡或腱鞘炎等。

    器官移植患者的X线胸片上很少有经典的空洞性变化，其影像学可以表现为多形性，如实变、粟粒、结节、条索、胸腔积液、弥漫性间质病变和空洞等。侵入性诊断检查，如支气管镜检查下支气管肺泡灌洗或肺活组织检查(活检)，或对有皮肤和软组织浸润的患者进行皮肤或脓液的病理学检查，都为诊断提供了帮助。通过使用快速核酸扩增技术，如MTB和利福平耐药性分子检测(Xpert MTB/RIF)，一种自动检测MTB和利福平耐药性的技术，可以提高诊断灵敏度并减少诊断时间，然而，当结核分支杆菌含量较少时，这种方法可能出现假阴性。

    对于没有任何症状、体征和胸部影像学证据的活动性结核病来说，TST或IGRA结果阳性可以作为诊断LTBI的证据。IGRA包括酶联免疫吸附法Quanti FERON-TB Gold Test(QFT)和结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)，已替代TST成为一般人群检查的常用方法。与QFT相比，T-SPOT.TB诊断MTB感染的灵敏度稍高。但是，对于接受高剂量免疫抑制剂的患者，免疫抑制剂也许会减弱IGRA和TST的应答，容易产生假阴性或不确定的结果。因此，针对移植术后患者结核病的诊断，应综合考虑患者的病史及症状，结合多种检查方法，全面仔细地进行分析。

3 实体器官移植术后结核病的预防

    实体器官移植术后活动性结核病的预防，主要依靠移植前对供、受者的筛查，LTBI的诊断和治疗，以及移植后对高危受者的长期随访及监测。

    实体器官移植前应注意询问受者既往有否MTB的暴露史，具体包括既往TST结果、活动性结核病患者的接触史等。对于既往有结核病史的受者，应重点询问既往结核病的病变部位、临床表现、治疗时间及方法、服药的规律性、药物耐受性及不良反应等。所有受者，包括有卡介苗接种史的患者，都应行LTBI筛查。传统的TST检测可用于所有情况，如果在48～72h出现≥5mm的皮肤硬结应该考虑TST阳性。遗憾的是，在移植术后活动性肺结核的患者中，移植前只有20%～25%的患者TST呈阳性，原因可能是终末期器官衰竭患者的无反应性免疫应答。IGRA比TST检测更具敏感性，且IGRA的结果不受卡介苗接种的影响。然而近期研究显示，IGRA不适用于移植术前受者LTBI的筛查，原因是IGRA对移植术后患者的诊断灵敏度仍有争议，而且其检查费用较高。在对肝移植受者的研究中发现，QFT在进展性肝病患者，特别是在终末期肝病模型(MELD)的高评分移植受者中，不确定结果很普遍。对于潜伏或者无症状的活动性结核病受者，如果TST和IGRA结果为阴性或不确定时，行X线胸片和胸部CT检查可能有帮助。但是，针对潜伏或者无症状的活动性结核分支杆菌感染，没有一种有效的筛查手段是绝对可靠的，因此临床出现疑似感染，需要进行仔细的问诊、体格检查、实验室检查和X线胸片检查，对于TST和IGRA不一致的检测结果，需要对患者进行更深入的评估。

    对移植活体供者的筛查也应同样重视，因为患有结核病的供者可通过移植将MTB传播给受者。对于活体供者筛查，TST和IGRA均可选择，如果有一项阳性，都应进行进一步检查。在尸体供者中精确地进行TST或IGRA检测是不可能的，但是可以从供者的亲属了解供者是否有活动性结核病史及其相关的诊疗信息。无论活体的还是尸体实体器官移植供者，如有活动性结核病感染，其器官就不应该被使用，尤其是肺移植。

4 实体器官移植术后结核病的治疗

4.1 潜伏性结核病的治疗

    实体器官移植术后活动性结核病很难诊断，存在一定的发生率、病死率和潜在的公共卫生风险，因此推荐针对移植受者的LTBI进行治疗。LTBI的治疗显著减少了肾移植受者结核病复发的几率。一些移植专家推荐，在一些结核病发生率较高的地区，移植术后第1年高剂量免疫抑制治疗时期用普通异烟肼进行预防。

    治疗LTBI主要依靠异烟肼，但是过去研究曾报道异烟肼肝毒性明显，因此其在移植受者的使用中存在争论。近期的一些数据显示，在没有严重肝病的肾移植受者和等待肝移植的代偿性肝病患者中，异烟肼肝毒性的风险较低。利福平亦可用于LTBI，但是由于药物间交叉反应，阻碍了其用于移植术后的治疗，因此最好在移植前完成利福平的治疗过程。过去常用的吡嗪酰胺加异烟肼的治疗方案，现在已不再推荐，该方案会增加肝毒性的风险。针对LTBI的移植受者，近期报道了一种新的治疗方案，异烟肼加利福平(或者利福喷丁)12周，联合每周的直接观察疗法(DOT)。这种方案提高了患者的耐受性和治疗完成率，但在移植术后使用这种治疗方案可能受限制，因为利福霉素类药物(如利福平、利福喷丁、利福布汀)和免疫抑制剂之间存在药物间的相互作用。另外，DOT已被证明可以改善结核病患者的依从性和治疗结果，对于＞12周岁具有活动性结核病高危因素的健康个体，推荐需每周进行。

4.2 活动性结核病的治疗

    针对活动性结核病的治疗标准，指南推荐在前2个月使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联用药(强化期)，之后4个月仅使用异烟肼和利福平(巩固期)。喹诺酮类药物，包括莫昔沙星和左氧氟沙星，虽然不被推荐为“一线”治疗用药，但抗MTB仍有明显的疗效，常常被用于在标准化治疗中出现药物性肝损害或者肝衰竭患者的联合治疗。

    对于给药间隔，指南推荐每日给药，不推荐1周2次或3次的治疗方法，会增加复发的风险。同时由于药物间相互反应，免疫抑制剂血药浓度会出现大幅度波动。对于治疗的持续时间，标准治疗方案为6个月，在以下情况建议可延长：骨和关节疾病(6～9个月)、中枢神经系统疾病(9～12个月)、严重播散性疾病(6～9个月)。另外，对于空洞型肺结核，完成2个月强化期后痰培养MTB仍然是阳性的患者，推荐9个月的治疗方案。当疗效不佳时，推荐进一步延长治疗时间。当二线药物代替一线药物，或者对利福平等其他药物耐药时，应延长治疗时间。对于药物敏感性的结核病，当治疗时间超过6个月时，强化期仍然是2个月，而巩固期可适当延长。

    抗结核药物治疗移植患者的主要问题，是利福平与钙神经蛋白抑制剂间的相互反应，但是由于利福平对MTB具有强效的灭菌作用，所以仍然被推荐。利福平是一种很强的微粒体酶的诱导物，它能加快环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司等免疫抑制剂的代谢，使这些免疫抑制剂很难维持在一个足够的浓度上，从而增加移植排斥反应的风险。在移植患者中成功使用利福平也有报道，但这些免疫抑制剂不得不增加至少常规剂量的3～5倍。有一种选择是用利福布汀替代利福平，利福布汀具有和利福平相似的抗MTB活性，但是利福布汀的细胞色素P3A4诱导活性较弱，因此也许能更好地维持免疫抑制剂浓度。而且在人类免疫缺陷病毒感染的患者中，包含利福布汀的治疗方案与利福平方案相比，其疗效没有明显差别。但无论是利福平或者利福布汀，当开始或停止使用利福霉素类药物时，应对免疫抑制剂血药浓度密切监测，并根据需要调整免疫抑制剂的剂量。

5 未来的发展方向和研究

    近年来，移植免疫有了长足进展，免疫抑制剂不断更新，新的抗结核药物不断出现，诊断技术的不断发展，实体器官移植后结核感染的发生率和病死率有所下降，但仍然是移植后重要并发症之一。在未来，合理的个体化免疫治疗方案，临床筛选LTBI的新型诊断技术，新的抗结核药，尤其是不影响免疫抑制药物浓度的强效药物，更为简化、安全、耐受性好的抗结核治疗方案等，将大大推动实体器官移植术后结核病的预防、诊断和治疗。

参考文献： 略