肾移植供受体HLA错配与术后并发恶性肿瘤的关系

大光

肾移植供受体HLA错配与术后并发恶性肿瘤的关系
作者：贾保祥 林俊 武俊杰 马威然
作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院泌尿科
来源：《器官移植》 2014年7月 第5卷第4期


    肾移植手术是治疗终末期尿毒症患者的最佳手段。然而，肾移植术后需长期进行免疫抑制治疗，使其比正常人更易发生恶性肿瘤，导致肾移植患者人、肾存活率下降，同时也是肾移植患者术后常见的死因之一。肾移植术后发生恶性肿瘤的影响因素众多，包括个体差异、遗传、环境和药物等众多因素。目前，有关肾移植术后肿瘤发生率与供受者间人类白细胞抗原(HLA)错配关系的研究较少。本文初步研究了HLA配型与肿瘤发生的关系，以此探讨HLA错配对肾移植患者术后恶性肿瘤的影响，现将有关结果报道如下。

1  资料与方法

1.1 一般资料

    对1993年至2009年在首都医科大学附属北京友谊医院泌尿科行肾移植手术5年以上，且有完整的供受者HLA分型的1021例患者进行研究。1021例患者中，928例为非肿瘤患者，男575例，女353例，年龄24～79岁，中位年龄35岁。93例患者肾移植术后发生恶性肿瘤，男24例，女69例，年龄38～81岁，中位年龄54岁。

1.2 肿瘤类型

    根据患者的临床症状、实验室检查、影像学检查以及病理结果进行诊断。93例肾移植术后患者发生恶性肿瘤的类型包括：肾细胞癌，泌尿系统移行上皮癌(膀胱移行细胞乳头状癌、膀胱浸润性移行细胞非乳头状癌、膀胱移行细胞癌、肾盂输尿管移行细胞癌、肾盂移行细胞乳头状癌、输尿管移行细胞乳头状癌)，肾透明细胞型肾细胞癌，肉瘤型肾细胞癌，肝细胞癌，肺鳞癌，胃淋巴瘤，皮肤鳞状细胞癌，宫颈原位癌，子宫内膜癌，乙状结肠腺癌，白血病等。

1.3 研究方法

    收集全部患者的临床资料。了解供受者HLA-A、B和DR3个位点共6个抗原的错配情况，HLA错配≤3个为HLA半相合以上，HLA错配＞3个为HLA半相合以下。利用统计学方法分析下列内容：(1)HLA错配数与肾移植术后发生恶性肿瘤的关系；(2)不同性别肾移植患者的HLA错配数与术后发生恶性肿瘤的关系。

1.4 统计学方法 略

2  结果

    1021例具有完整供受者HLA分型的肾移植术后患者中，928例非肿瘤患者中男性患者占62%(575/928)，女性患者占38%(353/928)。93例发生恶性肿瘤，发生率为9.11%(93/1021)，其中男性患者占恶性肿瘤患者的26%(24/93)，女性患者占恶性肿瘤患者的74%(69/93)，女性所占比例较高。

2.1 HLA错配数与术后恶性肿瘤的关系

    HLA错配数与肾移植术后发生恶性肿瘤的关系详见表1。HLA半相合以上的患者472例，66例患者发生恶性肿瘤，占14%；HLA半相合以下的患者549例，27例患者发生恶性肿瘤，占5%，两者间比较差异有统计学意义(χ2=24.11，P＜0.005)。



2.2 不同性别恶性肿瘤患者的HLA错配数与术后恶性肿瘤的关系

    详见表2。93例恶性肿瘤患者中，HLA半相合以上的男性和女性患者分别为12例和54例；HLA半相合以下的患者分别为12例和15例，HLA半相合以上患者中女性患者所占比例高于男性患者，两者间比较差异有统计学意义(χ2=5.60，P＜0.025)。



3 讨论

    肾移植患者术后发生恶性肿瘤是影响移植患者存活的重要因素之一，是继心血管疾病、感染和肝衰竭之后的第4位常见死因。肾移植患者发生恶性肿瘤的风险比一般人群中同龄者高3～5倍，某些肿瘤甚至高达百倍。肾移植术后发生恶性肿瘤因素较多，其中长期应用免疫抑制剂是重要原因之一。免疫抑制剂使用的强度与肾移植术后肿瘤发生的相对危险度有关，特别是新型和强效的免疫抑制剂，可能增加肾移植术后淋巴增殖性疾病或新发肿瘤的发生率。由于肾移植患者长期处于免疫抑制状态，其细胞免疫功能被抑制，使体内免疫系统功能低下，不能及时清除癌变细胞而引发肿瘤。HLA的主要生物学功能是在免疫应答中参与抗原分子的加工处理和提呈，从而控制免疫应答的发生和强弱。肿瘤细胞之所以能逃避机体的免疫监视，同样与HLA的表达及其功能密不可分。HLAⅠ类分子在许多肿瘤中有失表达和低表达现象；其发生的频率在不同种肿瘤中差异较大(16%～50%)。唐睿珠等对HLA的群体遗传学现象进行研究发现：云南宣威地区肺癌患者的HLA-A*02阳性率及等位基因频率均显著高于正常对照组(P＜0.05)，提示HLA-A*02可能是当地人罹患肺癌的易感基因。马斌等对宁夏回族自治区(宁夏)回族人群食管癌与HLA-DRB1及DQB1等位基因多态性的关联性进行了研究，结果表明携带HLA-DRB14.1、HLA-DQB1*0301两种等位基因的宁夏回族人发生食管癌的易感性增加。在本研究的1021例肾移植术后患者中，93例发生恶性肿瘤，发生率为9.11%(93/1021)。其中HLA半相合以上患者的恶性肿瘤发生率为14%，HLA半相合以下患者的恶性肿瘤发生率为5%，两者间比较差异有统计学意义(P＜0.005)。可见，肾移植供受体HLA错配数越多，其恶性肿瘤发生率越低；相反，肾移植供受体HLA错配数越少，其发生恶性肿瘤发生率越高。本文对不同性别的恶性肿瘤患者也进行了相关研究，发现供受者HLA半相合以上女性患者的恶性肿瘤发生率明显上升。虽然HLA错配数越少，产生抗HLA抗体的几率越低，移植肾存活率越高，但是术后恶性肿瘤发生率也不容忽视，有必要进一步探讨移植患者的肿瘤易感性、抗排斥药物诱导肿瘤、性别与供受者HLA配型的关系，为达到理想的肾移植效果(低排斥反应、低肿瘤发生率)提供配型参考。

    彭明强等对国内多家医疗机构的肾移植患者术后肿瘤发生情况进行了总结，1977年至2003年6月的肾移植病例共13969例，肾移植后发生恶性肿瘤210例，肿瘤发生率为0.56%～4.20%，总体发生率为1.50%。由于肾移植术后恶性肿瘤发生率较低，目前收集到的病例数量有限，因此本文仅对肾移植术后肿瘤的发生与HLA配型的关系进行初步的探讨，有待今后深入地研究。

    综上所述，本研究发现HLA错配数越少的肾移植患者特别是女性患者，其恶性肿瘤发生率越高，但并不能因此否认HLA配型在肾移植中的重要性，特别是良好的HLA配型可降低抗HLA抗体的产生几率。

参考文献：略