肾移植术后BK病毒相关性肾病合并环孢素中毒1例报告

大光

肾移植术后BK病毒相关性肾病合并环孢素中毒1例报告
作者：解俊杰 范宇 柏宏伟 李钢 刘路鹏 钱叶勇
作者单位：解放军第309医院器官移植研究所泌尿二科
来源：《器官移植》 2014年11月 第5卷第6期


    BK病毒(BK virus，BKV)属多瘤病毒(polyomavirus)家族成员，是导致肾移植术后移植肾肾病的重要危险因素之一。随着全球肾移植手术的广泛开展，由BKV感染导致移植物功能受损，进展为BK病毒性肾病(BKVN)而导致移植肾丢失的病例报道逐渐增多。国外研究报告显示，在肾移植受者中有1%～5%的人会发生BKVN，其中大约50%的受者继而发生移植肾失功，由此引起了移植界学者的高度重视。目前多数文献报道肾移植患者术后并发BKVN与其服用他克莫司有关，而解放军第309医院曾收治1例肾移植术后BK病毒相关性肾病合并环孢素(CsA)中毒患者，现报告如下。

    患者，男，54岁。因体检发现血清肌酐(Scr)升高13月余，规律血液透析6个月，于2010年4月21日收入解放军第309医院器官移植研究所泌尿二科。患者入院后根据病史、症状、体征及辅助检查诊断为：(1)慢性肾功能不全尿毒症期；(2)肾性高血压；(3)糖尿病。完善术前准备后，于2010年4月21日在全身麻醉下急诊行右侧髂窝内同种异体肾移植术。患者手术顺利，术后1周后Scr降至120μmol/L，3周后肾功能恢复正常出院。患者的围手术期免疫诱导方案：术前麻醉后给予泼尼松1000mg和吗替麦考酚酯(MMF)1000mg，术后连续3d给予泼尼松500mg/d静脉维持，术后连续5d采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)免疫诱导。术后免疫抑制维持方案：CsA［6～8mg/(kg·d)］+MMF(500mg，每日2次)+泼尼松(10mg，每日1次)。嘱患者定期来本院门诊复查免疫抑制剂血药浓度、肾功能(1次/周)及血和尿液BKV脱氧核糖核酸(DNA)载量(1次/月)。

    患者于2011年7月21日到门诊复查，血生化检查发现Scr升至190μmol/L，血常规示白细胞5.89×10^9/L；CsA血药谷浓度(C0)为229ng/ml，峰浓度(C2)为1335ng/ml；血BKVDNA载量为3.3×10^4copies/ml，尿液BKVDNA载量8.5×10^4copies/ml。患者自Scr上升以来，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无尿急、尿频、尿痛及肉眼血尿，无全身乏力及肌肉酸痛等症状。尿量维持约2000ml/d，未见明显减少。2011年7月22日行移植肾B超检查提示：移植肾大小为3.8cm×4.0cm×10.4cm，内有实质点状回声，分布均匀，肾皮髓质分界清，肾盂、肾盏未见扩张，肾周未见液性暗区，肾门处可显示肾动静脉血流信号，血流阻力指数为0.67。此时患者服用免疫抑制的剂量为CsA200mg，每日2次；MMF500mg，每日2次；泼尼松10mg，每日1次。

    经患者同意并签署知情同意书，于2011年7月25日在本院器官移植研究所病理科行B超引导下移植肾穿刺病理活组织检查(活检)，病理结果提示BKVN合并CsA中毒(图1A)。

    明确诊断之后，根据2009年欧洲改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南和2010年美国移植学会指南方案，将降低免疫抑制剂剂量作为首选干预措施。具体措施为：根据血药浓度调整CsA剂量，使其血药浓度基本控制≤150ng/ml，MMF剂量控制≤1g/d，泼尼松剂量维持不变(10mg/d)。

    干预治疗4个月后，患者于2011年11月31日在本院再次行移植肾穿刺病理活检，免疫组织化学染色提示BKV(－)，详见图1B。



    经过积极治疗后，患者的Scr、尿和血BKVDNA的载量较前均下降，移植肾功能恢复。血BKVDNA载量检测提示转阴，尿液BKVDNA载量检测3.5×10^4copies/ml。在该患者治疗期间，未发生急性排斥反应或移植肾失功的情况。

    讨论：自上世纪90年代中期以来，BKVN确诊病例不断增加。BKV是目前肾移植受者中常见的病毒感染之一，而BKVN被发现是导致肾移植术后患者移植肾丢失的一项重要因素。Hirsch等报道，BKVN多见于肾移植术后6～60个月，60%～90%的BKVN患者会出现移植肾失功，而50%的患者会出现移植肾丢失；对于诊断延迟和(或)治疗失败的患者，其移植物丢失的风险更高。Schold等曾报道肾移植术后BKV治疗(疗程6个月)结束后3年的移植物总体存活率情况，未感染BKV患者的移植物总体生存率为90%，感染BKV患者为79%，两组患者移植物的总体存活率差异有统计学意义(P＜0.001)。

    目前对于BKV感染与BKVN没有确切有效的治疗方法，有学者认为早期检测以及降低或调整免疫抑制药物能够将移植肾丢失比例降至10%～15%。因此，移植术后早期筛查BKV感染显得格外重要，特别是识别高危人群，建议所有接受肾移植的患者在术后均应接受BKV筛查。有学者总结发现下列患者出现潜伏BKV重新激活的几率更高：(1)供体为老年人；(2)儿童患者；(3)患者为非裔美国人；(4)男性患者；(5)供受体人类白细胞抗原错配者；(6)接受他克莫司或ATG治疗的患者等。关于术后患者BKV监测的频率，根据2009年KDIGO指南(肾移植受者)指出，所有的肾移植术后受者(2C级证据)，建议至少按以下频率通过血浆DNA定量检测来筛查BKV：(1)移植术后3～6个月内每月1次(2D级证据)；(2)术后第6～12个月每3个月1次(2D级证据)。当出现不明原因的Scr升高时，排斥反应进行治疗后，或BKVDNA载量持续高于10^4copies/ml时，建议减少免疫抑制剂量(2D级证据)。有学者认为在移植术后早期6个月内每月进行BKV血症检测，及时对病毒血症阳性患者果断给予降低免疫抑制剂剂量几乎能够完全避免BKVN进展的风险。

    总结本病例，我们发现早期预防和发现BKVN是治疗的关键，定期或在移植受者出现Scr波动时检测BKVDNA载量具有良好的诊断和预测BKVN的作用，值得在临床上提倡并普及应用。

参考文献 略