肾移植术后移植肾局灶性节段性肾小球硬化临床分析

大光

肾移植术后移植肾局灶性节段性肾小球硬化临床分析
作者：黎东伟 曹海明 熊韫祎 费继光 邓素雄 黄刚 王长希
作者单位：中山大学附属第一医院器官移植科
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2015年5月 第9卷第2期


    目前公认肾移植是终末期肾病的最佳治疗方式，而如何最大限度地延长移植肾存活时间和维持移植肾功能稳定，是临床中需要关注的重点，其中影响移植肾存活的一个重要因素就是复发及新发移植肾肾炎。局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)是肾移植后常见的肾小球疾病。1972年，Hoyer等首次报告FSGS在肾移植受者中复发且严重影响移植肾存活，复发性FSGS已成为肾移植术后最常见的复发性肾小球疾病。

    目前，我国对移植肾FSGS的研究报道较少，且多为散发病例。本文回顾性分析中山大学附属第一医院器官移植科近3年收治的肾移植术后移植肾发生FSGS病例的临床资料，探讨其临床和病理特点，现报道如下。

1  资料与方法

1.1 临床资料

    2009年3月至2012年3月，共有180例肾移植受者在本院器官移植科随访并行移植肾穿刺活检，经组织病理检查确诊为移植肾FSGS者25例，占同期行移植肾穿刺活检受者的13.9%(25/180)。25例FSGS患者中，男性18例，女性7例，平均年龄(39±11)岁(22～65岁)；活体肾移植4例，尸体肾移植21例。肾移植术前原发病分别为：FSGS(5例)、IgA肾病(2例)、糖尿病肾病(1例)，多囊肾(1例)，高血压肾病(1例)，其余15例不详。术后免疫抑制剂方案为：18例采用他克莫司+吗替麦考酚酯(MMF)+糖皮质激素，7例采用环孢素+MMF+糖皮质激素。肾移植术后初始应用免疫抑制方案为：他克莫司0.15mg/kg/d，或者环孢素6mg/kg/d，维持剂量则根据定期复查血药浓度谷值调整。发生急性排斥的FSGS患者静脉给予甲泼尼龙冲击治疗，500mg/d，连续3d。

    25例FSGS患者均有不同程度蛋白尿，肾移植术后出现蛋白尿时间差异较大，中位时间为肾移植术后62个月(8个月～13年)。24h尿蛋白定量中位数为2.09g(0.25～11.08g)，其中少量蛋白尿9例(24h尿蛋白＜1.00g)，中等量蛋白尿7例(1.00g≤24h尿蛋白≤3.50g)，大量蛋白尿9例(24h尿蛋白＞3.50g)。20例FSGS患者伴有不同程度肾功能不全，19例伴有高血压，12例伴有高脂血症，而具有典型“三高一低”症状的肾病综合征FSGS患者有7例。

1.2 分组和观察指标

    截至2012年10月，25例肾移植术后FSGS患者中位随访时间14个月(6～24个月)，无失访。对患者采取的治疗措施主要包括：(1)调整免疫抑制剂方案，包括减少他克莫司和环孢素造成的肾毒性，适当增加糖皮质激素和MMF剂量；(2)治疗高血压和高血脂；(3)抗凝、抗血栓形成；(4)中成药辅助治疗，如火把花根、雷公藤多甙等；(5)治疗其他并发症。根据患者的治疗转归分为3组：5例尿蛋白减少，血清肌酐稳定，作为好转组；15例尿蛋白无减少，血清肌酐无下降或上升，作为未愈组；5例移植肾失功，作为恶化组。恶化组5例FSGS患者中，2例住院期间因发生急性排斥反应丧失功能；1例为复发性FSGS，在病理确诊后18个月进入尿毒症期，从发病至移植肾失功约40个月；其余2例新发FSGS患者行移植肾穿刺时血清肌酐已达400～600μmol/L，均在术后1年内恢复血液透析，从发病至移植肾失功时间分别为36、42个月。

    分析3组FSGS患者在年龄、性别、伴发疾病(高血压、高脂血症)、发病时间(肾移植术后至FSGS发病的时间)、活检时间(FSGS发病至移植肾活检时的时间)、基础免疫抑制方案、移植肾穿刺活检时24h尿蛋白定量和血清肌酐、硬化肾小球百分比等方面是否存在差异。硬化肾小球百分比=(球性硬化肾小球数+节段硬化肾小球数)/穿刺总肾小球数×100%，用于估算移植肾肾小球硬化程度。分析蛋白尿水平和肾功能不全程度与肾小球硬化程度的相关性。

1.3 统计学方法 略

2  结果

    25例肾移植术后FSGS患者病理分型为：细胞型17例，经典型3例，塌陷型5例。光镜下可见所有移植肾均有肾间质多灶性纤维化、多灶性肾小管萎缩表现，21例伴有不同程度的球性硬化，5例合并急性排斥反应，3例合并慢性排斥反应，4例合并CNI毒性，1例合并BK病毒感染。免疫荧光检查IgA阳性2例，IgM阳性7例，C3阳性3例，C1q阳性3例，FG阳性1例，C4d阳性1例。

    肾移植术后行移植肾穿刺活检的180例肾移植受者，穿刺前131例采用他克莫司+MMF+糖皮质激素免疫抑制方案，49例采用环孢素+MMF+糖皮质激素。两组受者肾移植术后发生FSGS的比例分别为13.7%(18/131)和14.3%(7/49)，差异无统计学意义(χ^2=0.053，P＞0.05)。

    FSGS患者中，好转组男性4例，女性1例，平均年龄(35±5)岁；未愈组男性10例，女性5例，平均年龄(41±13)岁；恶化组男性4例，女性1例，平均年龄(33±6)岁；3组患者性别(P=0.990)、年龄(F=1.29，P＞0.05)具有可比性。好转组、未愈组、恶化组患者高血压人数分别为3、11、15例(P=0.381)，高脂血症人数分别为1、7、4例(P=0.142)，3组伴发疾病情况具有可比性。好转组、未愈组、恶化组患者基础免疫抑制方案采用他克莫司+MMF人数分别为5、9、4例，采用环孢素+MMF人数分别为0、6、1例，3组患者免疫抑制方案具有可比性(P=0.240)。

    3组FSGS患者发病时间、活检时间、24h尿蛋白定量差异均无统计学意义(P均＞0.05)。好转组、未愈组、恶化组患者穿刺时血清肌酐水平分别为(144±47)、(232±103)、(410±208)μmol/L，硬化肾小球百分比分别为(0.24±0.19)%、(0.56±0.23)%、(0.49±0.26)%，差异均有统计学意义(F=6.33和4.01，P均＜0.05)。详见表1。25例肾移植术后FSGS患者尿蛋白定量与穿刺时血肌酐水平无明显相关(r=－0.019，P＞0.05)；尿蛋白定量与肾小球硬化程度无明显相关(r=0.316，P＞0.05)。



3  讨论

    肾移植术后移植肾FSGS分为复发和新发。FSGS患者接受肾移植术后，复发率为30%～50%，多数复发出现在肾移植术后早期，但也有患者在术后数年才发生。新发FSGS常见于长期存活的移植肾、有CNI毒性表现的移植肾、慢性移植肾肾病患者等，移植肾发生排斥反应、缺血、CNI毒性损伤后，残存肾单位因血流动力学改变可引起FSGS的发生。Cosio等回顾性分析293例经移植肾穿刺活检确诊为慢性移植肾肾病的患者，约30%为新发FSGS，平均发生在肾移植术后57个月，发生时间晚于复发FSGS。本研究肾移植术后FSGS发病时间平均为(54±41)个月(8个月～13年)，与Cosio等研究结果较为相近。从发病时间及原发病判断，本研究25例患者可能以新发FSGS为主。此外，由于本研究肾移植术前缺乏供肾的病理学资料，供肾术前是否存在FSGS病变、对移植后FSGS发生的影响仍未可知，因此我们认为应该在肾移植术前常规对供肾行病理学检查。

    由于本研究无法统计同期所有肾移植受者中发生FSGS的确切人数，因此不能推断FSGS的发病率是否与免疫抑制方案有关。但我们对180例行移植肾穿刺活检的肾移植受者的研究结果提示，穿刺前分别采用他克莫司+MMF+糖皮质激素和环孢素+MMF+糖皮质激素免疫移植方案的受者，肾移植术后发生FSGS的比例差异无统计学意义，因此尚不能认为免疫抑制方案与FSGS的发生有关。

    FSGS的临床表现包括大量蛋白尿、高血压和肾功能减退。大量蛋白尿和逐渐恶化的肾功能可导致FSGS患者移植肾失功，但也有部分临床表现为中等程度蛋白尿的患者肾功能多年维持稳定。本研究25例FSGS患者均有不同程度蛋白尿，且大部分伴有高血压和肾功能不全，这进一步印证了移植肾FSGS的临床特点与原发FSGS基本相同。本研究25例肾移植术后FSGS患者尿蛋白定量与穿刺时血清肌酐水平、肾小球硬化程度均无明显相关。从上述分析可以看出，蛋白尿定量水平并不能全面反映移植肾病变的严重程度，不能仅凭蛋白尿定量的高低判断病情轻重，蛋白尿水平对病情进展的影响则需更长时间的随访观察。

    国际肾脏病理学会2004年公布了新的FSGS病理分型，将其分为5种组织学类型：塌陷型、细胞型、经典型、顶部型及门周型。移植肾FSGS的病理分型也采用上述分型方法。本研究移植肾FSGS病理分型以细胞型为主，也存在经典型和塌陷型，同时伴有不同程度的肾小管间质病变；新发FSGS随病因不同可伴有肾小球高压及超滤过损伤、CNI毒性、排斥反应、慢性移植肾肾病等病理表现。

    移植肾FSGS目前尚无确切、有效的治疗方法，我们常以减少蛋白尿、延缓移植肾功能恶化进程为治疗目标，治疗措施包括增加糖皮质激素用量、控制血压等。复发FSGS与新发FSGS在治疗上也有所不同。复发FSGS的治疗与原发FSGS基本相同，包括减少致病因子合成和清除循环中的致病因子两个方面。血浆置换和免疫吸附可以清除循环中的“FSGS因子”，缓解肾小球损伤、蛋白尿进展和肾功能恶化。有研究以他克莫司或大剂量环孢素(15～25mg/kg/d)、或静脉滴注环孢素治疗FSGS，取得一定疗效。也有研究提示抗CD20抗体可能是一种新的治疗方案。对于新发FSGS，除了采取措施减少蛋白尿外，必须针对不同的潜在病因作相应处理，包括采用新型免疫抑制剂替代CNI类药物以避免其肾毒性，治疗高血压及高脂血症，甚至减肥等。各个研究采用不同的治疗方案疗效不一致，部分FSGS患者可缓解，但也有患者持续存在蛋白尿，甚至移植肾失功。

    本研究3组FSGS患者穿刺时血肌酐水平及肾小球硬化程度差异均有统计学意义，对治疗有效的患者均为病理病变较轻、血清肌酐水平较低的患者，提示移植肾FSGS的早期诊断及早期处理非常重要。在术后常规随访中，一旦肾移植受者出现持续蛋白尿或者血清肌酐持续升高，及时采用B超引导下经皮移植肾穿刺方法进行移植肾活检，操作时需注意防止移植肾出血等并发症，常规行光镜(HE、PAS、Masson、PASM染色)及免疫荧光(IgG、IgA、IgM、C3、C1q、FG、C4d)病理学组织检查。

    FSGS对于移植肾长期存活影响十分不利，其预后不良可导致患者进展至终末期肾病。本研究5例移植肾失功的FSGS患者，除2例因伴有急性排斥反应致移植肾失功外，其余3例均在发病4年内进入终末期肾病。移植肾FSGS预后相关因素目前尚未完全明确，有原发FSGS研究提示肾小管间质病变与预后相关，伴有严重肾小管间质改变的FSGS患者预后差。蛋白尿水平与血清肌酐水平对移植肾FSGS患者预后的影响仍需进一步的随访观察及研究。
参考文献 略