直接抗病毒药物治疗肾移植丙型肝炎病毒患者12例

大光

　　丙型肝炎病毒（HCV）是影响肾移植术后人、肾存活率的独立危险因素，在直接抗病毒药物（DAAs）出现之前，对于肾移植术后丙肝的治疗一直是全世界面对的难题。随着DAAs的进展，目前指南推荐采用泛基因型DAAs方案治疗所有HCV RNA阳性患者。四川省人民医院器官移植中心对肾移植术后丙肝患者12例接受DAAs治疗进行了回顾性分析。


　　一、患者一般资料
　　2010～2017年期间，四川省人民医院器官移植中心共收治12例终末期肾病（ESRD）肾移植患者，其中9例HCV感染，1例接受HCV IgG（+）供肾，2例接受6 a型HCV感染供肾，所有术前均告知手术相关风险及并发症，签署相关同意书。
　　患者的纳入标准：(1)按照2015年颁布的《丙型肝炎防治指南（2015更新版）》中的标准来判定HCV感染：HCV RNA为阳性；(2)术前诊断明确，且于本中心行中国公民逝世后器官捐献肾移植手术；(3)肾移植术后估计肾小球滤过率（eGFR)＞30 ml/（min·1.73m2)；(4)无口服DAAs禁忌证；(5)随访数据完整等。
　　纳入研究观察的12例患者中，男性9例、女性3例，中位年龄为46(24～52）岁，所有患者均为首次肾移植，肾移植术后约2～50个月（中位时间为33个月）口服药物，治疗前病毒载量为4.74×10^5～3.20×10^7U/ml（正常结果为＜15U/ml），免疫抑制剂方案为环孢素（CsA）+吗替麦考酚酯（MMF）+强的松（Pred）三联（7例），他克莫司（Tac)+MMF+Pred三联（5例）。
　　所有患者自行购得DAAs，在抗病毒治疗前均告知相关风险并签署知情同意书。


　　二、治疗方案
　　5例患者为单口服索非布韦（sofosbuvir,SOF)400mg/d，4例为复合制剂SOF 400mg/d+韦帕他韦（velpatasive,VEL)100mg/d，2例为SOF 400mg/d+利巴韦林（ribavirin,RIB)1000mg/d，1例为SOF 400mg/d+雷迪帕韦（ledipavir,LED)90mg/d，所有患者疗程均为12周。


　　三、随访及观察指标
　　所有的患者在治疗期间，每周复查1次血常规、肾功能、肝功能、抗排斥反应药物的血药谷浓度，每4周复查血清HCV RNA定量，接受HCV感染及HCV IgG（+）供肾患者每4周复查一次HCV IgG。治疗有效性观察指标为血清HCV RNA定量水平，以血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血清肌酐（SCr）及排斥药物谷浓度的水平作为安全性指标。记录如感染、头痛、胃肠道反应等不良反应的发生情况。


　　四、结果
　　（一）治疗过程及效果：
　　所有患者均完成12周的口服DAAs疗程，其中8例获得快速病毒学应答（SVR)，1例获得完全早期病毒学应答；对于接受HCV IgG（+）供肾患者，术后规律复查未出现HCV RNA及HCV IgG阳性；2例接受HCV RNA阳性供肾术后口服DAAs药物术后随访期间均未出现HCV RNA阳性，术后第4周出现HCV IgG阳性。所有患者继续随访至24周，均获得持续SVR。
　　（二）治疗期间对移植肾功能、肝功能及药物浓度的影响：
　　9例HCV患者、1例接受HCV IgG抗体（+）供肾及2例接受HCV感染供肾患者的术后治疗12周后ALT和AST较治疗前有所下降，差异有统计学意义（z=-1.96,P=0.045;z=-2.74,P=0.006)；SCr与治疗前相比无明显变化，差异无统计学意义（z=-0.118,P=0.906）。
　　对药物浓度的研究中，除了接受IgG阳性供肾及HCV感染供肾的2例患者术后早期开始使用DAAs药物，抗排斥反应药物浓度尚不稳定，未予以纳入统计外，其余患者口服药物期间药物浓度未见明显变化。
　　术后早期复查观察到接受HCV感染肾脏的患者术后转氨酶及胆红素较术前未见明显变化。
　　（三）治疗期间的不良反应：
　　在随访观察期间有1例（8.3%）患者出现头晕，在排除其他因素引起后对症处理后好转，1例（8.3%）患者治疗期间出现肺部感染，移植肾功能受损，在抗感染治疗好转后移植肾功能恢复到之前水平，未影响DAAs使用。


　　五、讨论
　　（一）注意DAAs的肾毒性：
　　目前对于DAAs药物的具体选择目前尚无统一标准，国内外上市的新型抗病毒药物大多为含有索非布韦的复合制剂。但是需要注意索非布韦主要由肾脏排出，所以并不推荐用于包括eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）或接受血液透析的慢性肾脏病患者，并且既往研究显示在单用SOF方案治疗的HCV患者中有1%～15%会发生急性肾损伤（AKI)。
　　在本文的研究中，所有方案均包含SOF，除了1例患者服药期间出现了肺部感染导致血肌酐升高外，其余患者移植肾功能没有明显改变，这个结果与大多数部分中心的随访结果一致。但是也有中心报道在使用SOF联合LED抗病毒治疗1年后随访出现eGFR显著下降，所以建议DAAs在临床的使用过程中需严格监测移植肾功能。
　　（二）注意DAAs的其他不良事件：
　　随着临床上对不同DAAs的使用，不良事件如恶心、头晕、贫血、链球菌菌血症和肺炎等逐渐被报道出来，本研究中，其中1例患者在口服DAAs后约2周出现头晕，在排除血压升高及抗排斥反应药物不良反应后，给予对症治疗后症状有所好转。但是Bodro等的研究显示，HCV是肾移植受者机会性感染的危险因素，并且认为移植后细菌感染是HCV受者死亡的主要原因之一，所以对于如肺部感染等感染事件的发生是否与DAAs相关目前仍然需要进一步研究。因此我们建议对接受DAAs治疗的肾移植患者需要定期进行如机会感染等不良反应的监测，且当出现移植肾功能障碍时需明确是否为DAAs导致，必要时更换抗病毒方案。
　　（三）注意DAAs与免疫抑制剂的相互作用：
　　目前对于DAAs是否会影响抗排斥反应药物浓度尚不明确，基础研究显示Tac和CsA都是肝细胞色素P450(CYP450）亚型3a4的底物，且索非布韦对CYP450酶系统的参与及转运体蛋白没有明确的抑制作用，所以与其他DAAs相比SOF具有最低的药物相互作用潜力。但是在临床使用过程中部分中心报道对于含有SOF的新型DAAs药物在肝移植及肾移植治疗过程中，尤其是在第1个月，Tac水平显著下降。在本中心长期门诊随访过程中，排除了移植术后早期药物浓度不稳定的3个病例，其余9例在DAAs治疗4周前后Tac和CsA谷浓度水平没有任何剂量调整。出现的这个差异是否与人群种类差异或不同人对抗排斥反应药物代谢速率不同等原因有待进一步分析，在临床中推荐在DAAs治疗期间仍建议频繁监测Tac和CsA谷浓度，防治移植术后因排斥药物剂量不足而发生排斥反应。
　　（四）HCV感染的供肾使用问题：
　　既往HCV感染肾脏是不能作为供肾使用的，并且对于HCV感染患者是否行肾移植手术目前尚存在争议，虽然部分移植中心的随访显示HCV感染的慢性肾脏疾病患者行肾移植手术后存活时间高于继续血液透析或腹膜透析患者。但是考虑到这类患者行肾移植手术后移植物丢失、移植后并发症甚至死亡风险的增加，部分移植临床医生建议这类患者在移植前对HCV治疗。随着DAAs的出现以及在临床上的使用，在移植术后长期随访中，术后抗病毒治疗效果良好，受试者治疗结束后12周SVR从91.3%到100%不等，这些结果削弱了移植前治疗的必要性和优越性，甚至在供体短缺的地方，部分中心认为抗病毒治疗应该推迟，可以选择接受HCV感染的供体，减少等候时间。在使用HCV感染肾脏的探索中，国外的一项临床试验中将HCV感染供肾移植到未感染受体后，所有的患者经过DAAs治疗后均获得SVR。基于国外中心经验，本中心完成了接受6a型HCV感染供肾的2例患者，术后随访至12周HCV RNA均未阳性，仅在术后第4周检查发现HCV IgG抗体阳性表达，长期随访中移植肾及肝功能稳定。随着各个移植中心的报道，以后有可能不再拒绝HCV感染肾移植给未感染受者，增加供体库。
　　（五）本研究的局限性：
　　这是一个小样本的回顾性研究，所有患者DAAs方案仅限于SOF及包含SOF的药物，其结果不具有普遍性。此外，由于基因型也较局限，所以这个结果是否适用于其他基因型患者，仍然需要通过更大规模的前瞻性研究来确定。


摘录资料仅供参考，完整准确内容请查阅原始来源：冯成,杨洪吉,侯一夫,冉清,狄文佳,钟山,王筱啸.直接抗病毒药物在肾移植丙型肝炎病毒患者中的应用[J].实用器官移植电子杂志,2020,8(02):96-100.

【链接】


器官移植术后丙型肝炎病毒感染诊疗规范（2019版）
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87117


直接抗病毒药物治疗肝／肾移植术后丙型肝炎12例
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