全球小肠移植现状和适应症的精准选择

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朱长真 李元新
　　经过近40年发展，小肠移植外科技术、免疫抑制方案、排斥反应的监测与治疗、感染防治等主要技术已取得极大进步，使得小肠移植逐步发展成为治疗肠功能衰竭技术成熟、效果确切的临床常规手术。虽然研究表明，长期依赖肠外营养而无相关并发症的肠功能衰竭患者5年生存率高于小肠移植5年生存率[1-4]。但长期肠外营养所带来的并发症频繁发作、巨大经济负担、社交自由的部分甚至完全丧失、自闭/抑郁等心理问题、生活质量的严重下降，衬托出小肠移植无法取代的治疗价值及必要性。一般认为，在临床病情、生活质量、经济负担等综合考量下，肠功能衰竭患者一旦出现肠外营养相关并发症，应尽早接受小肠移植。小肠移植是肠功能衰竭患者的常规、彻底的治疗方案。

1.全球小肠移植现状
　　2023年国际小肠移植登记中心(International Intesti
nal Transplant Registry, IITR)报告显示[5]，1985年01月至2023年06月，全球98个中心共实施各类小肠移植手术4709 例（儿童病例，即小于18岁病例2350例，成人病例2359例）。其中，单独小肠移植约2120例（45%），肝-小肠联合移植1365例（29%），全腹腔器官簇移植约989例（21%），改良腹腔器官簇移植235例（5%）。2022年秋季至2023年6月，全球共新增85例。目前，全球50个中心常规开展小肠移植手术，术后随访率45%。
1.1 儿童与成人小肠移植差异：手术类型、病因
　　2016-2022年，小肠移植病因依次为短肠综合征、肠动力障碍、非首次移植、肿瘤、肠黏膜缺失。短肠综合征仍是小肠移植第一大适应症。其中，成人病因：小肠缺血坏死，克罗恩病，肠扭转，腹部创伤。儿童则为腹裂、肠扭转，新生儿坏死性小肠结肠炎，肠闭锁[5]。另外，因肠动力障碍行小肠移植病例数逐步上升趋势。儿童病例平均年龄2.8岁，男童居多（57%），以肝-小肠联合移植为主（45%），平均住院53天。成人病例平均年龄41岁，女性病例居多（51%），以单独小肠移植为主（55%），平均住院 41天。
1.2 包含结肠的小肠移植手术量变化
　　2001年起，包含结肠的小肠移植病例逐步上升。2018年达到顶峰后下降，近年又有上升趋势。自1985年以来的38年中，除1996-2000、2006-2010、2016-2020的12年外，其他时间段数据都表明，不带结肠的小肠移植患者完全自主经口进食比例更高，依赖静脉补液或部分依赖肠外营养比例更低。
1.3 免疫诱导及维持方案
　　儿童与成人病例免疫诱导方案不同。前者为即复宁、Campath（应用逐步增加）、舒莱、美罗华（应用逐步减少）、其他药物，围手术期无排斥反应发生率65%，中度排斥反应22%，重度排斥反应13%。后者为舒莱（应用逐步增加）、Campath（应用逐步减少）、即复宁（应用逐步减少）、美罗华（应用逐步增加），围手术期无排斥反应发生率79%，中度排斥反应15%，重度排斥反应6%。儿童和成人免疫维持方案基本相同，均为他克莫司（91%）、激素（55%）、西罗莫司（16%）、骁悉（12%）、硫唑嘌呤（6%）、环孢素（3%）、其他（4%）。
1.4 远期存活率及远期并发症
　　IITR数据显示，影响移植物远期存活的因素为在家等待移植手术、移植物包含肝脏、首次移植、免疫抑制方案包含雷帕霉素。影响患者远期生存的因素为在家等待移植手术、儿童小肠移植时的年龄。
1985年至2022年，儿童患者及移植物1年、5年平均存活率为74%/59%、67%/50%，成人为76%/50%、69%/44%。但从趋势上看，移植物存活率有明显进步。儿童移植物1年、5年存活率从1995年62.5%/40%上升至2020年100%/65%。成人从1995年50%/37.5%上升至2020年87.5%/80%。儿童、成人5年移植物条件生存率从1995年65%/70%升至2020年87.5%/95%。
        丛2009年至2022年的不同移植物类型的远期存活率来看，儿童病例术后5年移植物存活率顺序为全腹腔器官簇移植（62.5%）、肝-肠联合移植（60%）、单独小肠移植（50%）、改良腹腔器官簇移植（30%）。成人患者则为肝-肠联合移植（60%）、改良腹腔器官簇移植（55%）、单独小肠移植（50%）、全腹腔器官簇移植（40%）。
儿童与成人病例远期并发症发生率不同。儿童与成人病例胰岛素抵抗1.8%、7%。高血压病9%、16%。连续性肾替代治疗3%、6%。移植后淋巴组织增生性疾病8%、4%。
1.5 小肠移植患者死亡原因
　　感染所致脓毒症（54%）是首位原因，其他依次为移植物失功（16%）、多系统器官功能衰竭（14%）、其他因素（10%）、移植后淋巴细胞增生性疾病（6%）。
1.6亲体小肠移植现状
　　目前，大部分小肠移植供体来源为脑/心脏死亡患者。与活体肾/肝移植不同，活体小肠移植极少开展，主要原因是尸源性供体数量远超过临床需求，大多数国家并不缺乏优质尸源性小肠，且活体小肠移植只能移植1.5m左右小肠，其吸收功能不足以满足受体营养需求。IITR数据表明[6]，截至2019年4月，全球共开展各类小肠移植手术4156例，只有76例（1.8%）为活体小肠移植，并未发现其在免疫并发症、受体/移植物近期及远期存活率方面明显优势。活体捐献者手术大多数情况是安全的，但仍有围手术期不良事件及严重并发症的风险，包括切口感染、疝、粘连性肠梗阻及永久性胃肠功能受损。故在2001年后，活体小肠移植越来越少。
尽管活体小肠存在有诸多问题，但相较于尸源性器官移植，活体器官移植仍具有其自身优势，如手术时机更具把控性、术前准备更充分、HLA组织匹配度更高、冷缺血时间和供体等待时间更短，更重要的是，对于高度致敏移植受体，活体器官移植能提供更高的移植机会。一般认为，只有在受体病情不能继续等待优质供体或亲体捐献具有极大免疫学优势情况下，才考虑活体小肠移植。目前，结合我国尸源性供体缺少且整体质量欠满意，加之小肠移植的供体要求高，活体小肠移植不失为晚期IF患者小肠移植的备选方案。1999-2021年[7]，国内吴国生教授团队共开展亲体小肠移植手术40例，患者及移植物1、3、5年的存活率分别为80%/72.4%、72.7%/63.6%、66.7%/60%，为我国亲体小肠移植开展积累了宝贵经验。
2. 小肠移植效果明显提高的原因分析
　　小肠移植患者近期，尤其近10年(2010-2020) 患者和移植物术后1年生存率显著提高，这与免疫系统认知的进步、免疫诱导及维持方案的改进、术后排斥反应监测手段多样化、新型抗生素及抗真菌药物的出现密切相关[8-10]。
以往认为，小肠移植术后排斥反应是由T细胞介导的细胞性排斥反应，因此，术后免疫抑制方案主要针对T细胞介导的细胞性排斥反应。但是，近年研究发现，抗体介导的体液排斥也明显参与术后排斥反应，且是慢性排斥反应的主要原因[11]。因此，术前免疫诱导及术后免疫维持方案都增加了体液免疫的抑制强度。同时，将预存供体特异性抗体(Performed Donor specific antibody, pfDSA)和移植后新生的Denovo DSA (dnDSA)及术后移植肠粘膜免疫组织化学C4d染色作为术前AMR风险预测及术后AMR监测的常规手段。
　　可迅速检出包括KPC、IMP、NDM、OXA48、VIM 5种耐药酶的GeneXpert技术大大降低耐碳青霉烯多重耐药菌相关的供体来源性感染。注射用头孢他啶阿维巴坦钠（思福妥）、依拉环素、泊沙康唑、艾沙康唑等新型抗菌药物的为耐碳青霉烯类多重耐药菌、深部真菌感染的治疗和预防提供了更多保障。
3.小肠手术量变化趋势及原因分析
　　小肠移植手术量从1985年开始逐年上升，2008年达到顶峰（近300例），之后手术量下降，虽有波动，但整体呈现下降趋势，2022年不足100例。2022年OPTN/SRTR最新数据显示[12]，自2010年以来，美国小肠移植量除2019年最低（81例）外，近年又出现略微上升趋势。虽然IITR公布数据并不准确（部分中心数据并未上传至IITR），但仍能反映出，全球小肠移植手术量明显下降。
北美地区贡献了全球80%以上的手术量，欧洲次之，拉丁美洲、亚洲及澳大利亚手术量较少[5]。美国是目前全球开展小肠移植最多、技术最为成熟的国家。2008年前，年手术量逐年递增。2008年达到顶峰，之后逐步下降，2019年达到最低值，近年有略微上升趋势。目前累计手术量约3266例[13]。欧洲持续常规开展小肠移植，目前已开展400余例。




小肠移植手术量下降原因是多方面的[13]，与肠康复技术进步、肠功能衰竭多学科诊疗团队建立、家庭肠外营养支持理念转变、稀缺小肠移植专家流动有关。部分专家认为，2001年美国移植学会首次制定小肠移植适应症过于保守，也一定程度限制了小肠移植发展。
3.1肠康复技术进步：肠康复技术包括短肠综合征非移植手术和“膳食+药物+营养性肠道激素”。其理论基础为肠适应，表现为肠吸收功能增强。部分患者通过肠康复治疗可摆脱肠外营养，实现肠道自持。“经典肠康复“方案包括生长激素、膳食（高碳水+低脂）、药物（谷氨酰胺）。近年来，非移植手术鲜有进展，但营养性肠道激素尤其是“胰高血糖素样肽-2（Glucagon—like peptide 2,GLP-2）类似物——替度鲁肽（Teduglutide）”明显增加了短肠综合征患者的TPN摆脱率[14,15]。2011年， 关于替度鲁肽治疗短肠综合征有效性的第一个III期研究，即STEPS研究（NCT00798967；EudraCT 2008-006193-15）发现[16]，于替度鲁肽组在有效率[63%（27/43）vs 30%（13/43），P=.002]、PN平均减少量[（4.4±3.8）L/W vs（2.3±2.7）L/W，P ＜.001]、每周脱离肠外营养天数（≥1d）[54%（21/39）vs 23%（9/39），P=0.005]均明显高于安慰剂组。替度鲁肽效果确切，是治疗短肠综合征的“孤儿药”，目前已进入国内市场。另外，肠外营养支持技术中，脂肪乳类型及剂量策略的进步使肠功能衰竭相关肝功能损害发生率大大降低，明显延长了依赖肠外营养支持无肝损害的时间，一定程度上缓解了小肠移植的紧迫性[13,14]。
3.2 家庭肠外营养支持理念的进步及多学科诊疗模式建立：以往认为，长期依赖家庭肠外营养的肠功能患者应直接行小肠移植，目前认为，此类患者应首先转诊至肠功能诊治经验丰富的肠康复中心。研究表明，肠康复团队与肠功能衰竭患者更好预后直接相关[1,17-18]。多科学团队的照护，有效的延迟了肠外营养并发症的出现，肠功能衰竭患者远期预后也随之改善。
3.3小肠移植核心专家的流动：小肠移植是一个专业壁垒高、挑战性强、涉及外科、麻醉科、手术室、重症医学科、人体器官获取组织、感染科等10余学科的高度复杂的临床技术。小肠移植围手术期及远期恢复需要多学科密切协作作为保障。因此，小肠移植专家到新单位后，团队无法迅速组建，需经历一段停滞期才能常规开展小肠移植[13]。
3.4 小肠移植适应症过于保守，限制了小肠移植发展：2001年，美国移植学会首次制定小肠移植适应症包括 家庭肠外营养支持失败、特殊疾病导致的高死亡风险或患者拒绝家庭肠外营养的肠功能衰竭患者[19]。鉴于对肠功能衰竭认识逐步加深和近40年的实践经验，小肠移植不仅仅可恢复肠道自主性，而且对提高生活质量、维持良好社会适应性及心理健康等具有重要作用。国际上，有专家建议重新修订、拓宽小肠移植适应症[13]。
4.小肠移植适应症的精准选择
当肠康复措施（药物、非移植手术）不能恢复肠道功能自持，且多学科管理团队全面、充分评估后判定为永久性/不可逆性或危及生命的肠功能衰竭，出现反复感染、肝功能损害和静脉输液途径丧失时，此类患者应考虑是否接受小肠移植手术。小肠移植适应症如下所示[17]。


　　短肠综合征仍是小肠移植第一大适应症。对于初诊的SBS患者，多学科团队首先要评估是否可以通过外科手术重建消化道连续性[20]。如不能恢复消化道连续性，则考虑移植手术：若肝功能正常，则行单独小肠移植；如肝功能衰竭，则行肝-肠联合移植。如能恢复肠道连续性，则首先行恢复肠道连续性手术，若残存小肠肠管直径超过4cm者，可同时行小肠延长术；消化道连续性恢复后，应评估患者能否恢复肠道自持，如不能恢复则应行肠康复内科治疗，如生长激素、替度鲁肽等。若肠道代偿达到标准，可再行小肠延长术。再次评估是否恢复肠道自持，如仍不能恢复，则需考虑接受小肠移植手术或依赖家庭全肠外营养。按照上述原则执行后，部分患者仅行消化道连续性重建就能恢复肠道自持，部分患者需再行小肠延长术或肠上皮生长因子的肠康复内科治疗才能恢复肠道自持，有些患者恢复肠道连续性手术仅是等待小肠移植过渡期的桥接手术。流程参照下图。



　　对于合并进展期或晚期IFALD、腹腔内侵袭性硬纤维瘤所致肠功能衰竭患者，小肠移植是挽救生命的治疗措施，即挽救性小肠移植，应积极进行。对于至少2个中心静脉（颈内静脉、锁骨下静脉或股静脉）出现中心静脉导管相关血栓形成的肠功能衰竭患者，可酌情进行挽救性小肠移植[5]。2015年Burghardt KM研究显示[21]，下列情况出现2个时，患者对小肠移植的移植需求率达98%。1）至少2次入住重症监护室。2）尽管积极实施肠外营养脂肪乳调整策略，但胆红素>75 mmol/L，呈持续性；3）至少3个中心静脉丢失。而2011年[22]，欧洲一项关于小肠移植适应症肠外营养相关的死亡原因和死亡风险的研究表明，只有IFALD（RR3.2）和腹腔内侵袭性硬纤维瘤（RR7.1）确实增加肠外营养相关死亡风险，差异有统计学意义。多个导管相关的深静脉血栓也会增加肠外营养相关死亡风险，但无统计学意义（RR2.1，P=0.058）。除上述3条适应症外，其他适应症并未明显增加肠外营养死亡风险。上述数据表明，只有IFALD和腹腔内侵袭性硬纤维瘤应该被列为挽救性小肠移植的适应症。近40年小肠移植经验表明，上述情形下的小肠移植手术，除了恢复患者肠道自主性，更重要的是降低肠外营养相关并发症死亡风险，具有挽救生命的治疗意义。2条以上导管相关的深静脉血栓也可考虑行挽救性小肠移植手术，但应严格把关。对上述3个以外的适应症，小肠移植无挽救性治疗作用，更大的意义是提高生活质量，缓解经济压力，恢复社会适应性等，是在生命安全未受到威胁的基础上的进一步治疗，具有康复性质。因小肠移植患者需终身服用抗排异药物，存在感染和排异风险，所以，此种情形下应酌情进行小肠移植。
　　等待小肠移植的肠功能衰竭患者，应尽可能在病情平稳情况下接受移植手术，即可以在家等待移植手术，而非住院等待。2023年IITR显示[5]，在家等待移植手术（HR 0.74，P=0.008）、移植物包含肝脏（HR 0.67，P＜0.001）、首次移植（HR 0.66，P=0.030）、免疫抑制方案包含雷帕霉素（HR 0.83，P=0.057）是影响移植物远期存活的独立因素。影响患者远期生存的独立因素为在家等待移植手术（HR 0.63，P=0.003）、儿童小肠移植时的年龄（HR 0.98，P=0.06）。病情平稳状态下，在家等待移植的患者及移植物存活率更好，预后更佳，而与移植物体积/类型、性别、血管重建或消化道重建方式无关。
　　在同时配型成功情况下，等待肠-肝联合移植肠功能衰竭患者优先于等待肝移植的肝功能衰竭患者接受小肠移植手术，以降低移植前死亡率。2003年，美国器官共享网数据显示[23]，等待肝-小肠移植患者的移植前死亡率占所有等待小肠移植患者的86%，其中83%为儿童患者。等待肝-肠联合移植的患者的移植前死亡率是等待单独肝移植患者的8倍，且与年龄分组无关[24]。等待肝-小肠联合移植的儿童患者移植前死亡率明显高于等待单独小肠移植的成年患者。历年OPTN/SRTR最新数据也均证实这一点[12,25]。

5.未来展望
　　目前，小肠移植已成为肠功能衰竭的临床常规治疗措施。90%以上患者术后实现肠道自主性，生活质量基本恢复正常，不同程度重返社会。肠外营养支持3年费用和小肠移植围手术期及术后3年费用分别为67.5-87万美元和36万美元。手术3年后的费用为抗排异药物及复查等小额费用，极大缓解患者经济压力[26,27]。小肠移植效果的确切性及长期肠外营养无法取代的优势预示着小肠移植适应范围将不断拓宽，接受小肠移植的肠功能衰竭患者将显著增多，包括给预期小肠移植并发症发生率低的病人实施改善生活质量的康复性及给晚期肠功能衰竭患者实施挽救性小肠移植手术[9]。
　　我国已成为继美国之后的全球第二器官移植大国，但小肠移植在我国仍未规模化开展，仅有少数单位常规实施小肠移植。2007年以后，黎介寿院士团队在总结以往完成的小肠移植经验基础上，对小肠移植关键技术，包括外科技术、免疫耐受诱导、围手术期感染预防及营养支持策略进行改进，连续完成的数例小肠移植病人长期高质量存活。近年来，李元新教授认识到体液免疫在小肠移植术后急性及慢性排异反应中的重要作用，相应调整免疫诱导及维持方案，增加体液免疫抑制强度及体液排斥反应的监测力度。2022年以来[28]，团队成功实施了国内首例、亚太地区第二例改良腹腔多器官簇移植术，患者已术后2年，正常工作。团队后续完成的其他改良腹腔多器官簇移植及单独小肠移植患者，均长期高质量存活。这些工作填补了中国器官移植技术领域的空白，具有里程碑式的意义，为我国小肠移植全面发展创造了一个良好开端。
　　我国的人口基数是美国的4-5倍，加上我国对肠功能衰竭的原发病诊治水平不如美国，由此推算，每年新产生的肠功能衰竭病人应该高于美国，小肠移植将成为这部分病人的治疗手段。我们期望在不久的将来，小肠移植将会在我国全面常规开展，纳入医保范畴，造福更多肠功能衰竭患者。