耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是肾移植术后常见的机会性感染，肾移植术后PJP的发病率约为0.3%～2.6%，因诊断困难、病情进展迅速，极易并发ARDS、呼吸衰竭等合并症，严重威胁着患者生命。首都医科大学附属北京友谊医院的回顾性研究探讨了肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎发病的危险因素，结果表明，年龄（＞60岁）、合并糖尿病、严重淋巴细胞减低以及感染前6个月以内有巨细胞病毒感染等因素是肾移植术后PJP发病的独立危险因素。再摘录相关内容以供学习参考。
一、一般资料
收集2015年1月至2021年7月首都医科大学附属北京友谊医院临床诊断耶氏肺孢子菌肺炎的住院患者作为病例组。病例组与对照组患者比例为1∶2。
（1）纳入标准：①符合2019年《美国移植学会感染实践委员会关于实体器官移植患者耶氏肺孢子菌感染指南》的诊断标准首次确诊PJP的患者。②首次进行肾移植。③年龄≥18周岁。
（2）排除标准：①住院时间＜48小时。②孕妇。③考虑耶氏肺孢子菌定植的患者。
二、结果
（一）肾移植术后PJP患者（病例组）及非PJP患者（对照组）的基线情况
本研究共收集肾移植术后PJP患者34例，其中女性13例（38.2%），年龄47（34，58）岁；非PJP患者68例，女性12例（17.6%），年龄39（34，50）岁。
病例组与对照组相比，年龄＞60岁（23.5% vs 5.9%，P=0.009）、女性（38.2% vs 17.6%，P=0.023）、合并糖尿病（67.6% vs 11.8%，P<0.001）、合并肿瘤（17.6% vs 4.4%，P=0.026）等患者比例较高，两者有明显统计学差异，免疫抑制方案中以他克莫司为主的免疫方案（P=0.048）在两组间有明显统计学差异（具体见表1）。
（二）肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎的发生时间
肾移植术后PJP的发病时间主要集中在肾移植术后6个月以内（占26.5%）及6个月至1年（占44.1%），1年以上的迟发性PJP随着时间的增长，发病率逐渐减少（具体见图1）。
（三）肾移植术后PJP患者（病例组）与非PJP患者（对照组）D0时和D0前6个月内各相关因素对比
病例组与对照组相比，D0时CD4+T淋巴细胞计数[病例组（197.76±76.12）个/μL，对照组（714.16±202.81）个/μL，P<0.001]明显减低，D0时严重淋巴细胞减少（41.2% vs 2.9%，P<0.001）、D0前6个月以内巨细胞病毒感染（14.7% vs 1.5%，P=0.026）、移植后肾功能不全（35.3% vs 13.2%，P=0.009）比例明显升高，两组之间有明显统计学差异（具体见表2）。
（相关定义：D0：病例组D0为明确临床诊断PJP的时间或在痰液、肺泡灌洗液中行耶氏肺孢子菌PCR检测或宏基因测序检测中明确找到耶氏肺孢子菌的时间；对照组D0为距离与之对应的病例D0时间最近，并保证两者随访时间基本一致的时间点。）
（四）肾移植术后PJP患者发病危险因素的单因素及多因素分析结果
Logistic回归进行多因素分析结果可见，肾移植术后PJP的发生率与年龄＞60岁、合并糖尿病、严重淋巴细胞减低及D0前6个月内巨细胞病毒（CMV）感染呈正相关，其中严重淋巴细胞减低对肾移植术后PJP的发病影响最大、合并糖尿病及CMV感染次之。单因素与多因素分析对比结果见表3。
三、讨论
肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎是肾移植术后常见的一种机会感染性疾病，常发生在肾移植术后6个月以内，部分患者可在移植术后1年发病，称为延迟性PJP。本病的主要临床表现为发热、干咳及呼吸困难，且进展迅速，严重者可合并急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭等，甚至会引起移植物衰竭，严重威胁着患者生命。目前术后普遍使用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）预防PJP的发生，文献显示SMZ-TMP的预防使用可将肾移植术后PJP的发病率从0.6%～14%降低至0.4%～2.2%。然而不同的机构的预防时间却不尽相同，目前指南推荐的预防时间多为肾移植术后3～12个月，我院肾移植术后患者目前普遍的预防时间为术后3个月，一般剂量为TMP-SMZ（400/80mg，每日1次）。本次研究发现，肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎的发病时间主要集中在移植后1年以内，且术后6个月至1年中发病比例最高（占44.1%），这与既往文献报道的PJP的发病时间不尽相同，这可能与不同机构TMP-SMZ预防使用时间不同以及患者的免疫状态不同有关。
先前的一些研究显示，肾移植术后PJP的危险因素有高龄、CMV感染、同种异体移植物排斥反应、总淋巴细胞减低、移植前脱敏、高剂量抗胸腺球蛋白及类固醇激素应用等，但在本次研究中仅发现高龄（年龄＞60岁）、糖尿病、严重淋巴细胞减低及D0前6个月CMV感染与PJP的感染相关。
既往研究显示，高龄、糖尿病是肾移植术后PJP发生的相关危险因素，本次研究也表明年龄＞60岁、糖尿病是肾移植术后PJP发生的独立危险因素，这可能与年龄增长后患者的免疫机能逐步下降有关，同时定期的血糖监测和积极的血糖控制可能会减低PJP的发病率并改善预后。
众所周知，淋巴细胞（尤其是CD4+T淋巴细胞）在宿主防御耶氏肺孢子菌感染中发挥着至关重要的作用。我们的研究显示，淋巴细胞及CD4+T细胞计数减低在耶氏肺孢子菌感染的患者中明显增加，这与Kaminski和Lee等人的报道基本一致。而在多因素分析中，我们发现仅严重的淋巴细胞计数减少是肾移植术后PJP的一个独立危险因素。因此，定期进行淋巴细胞计数的监测可能会对肾移植术后PJP的药物预防及治疗起到一定指导作用。
CMV感染通常发生在PJP之前或与PJP同时发生，之前一些研究表明，CMV感染是PJP的一个独立危险因素，且有文献证实CMV感染与PJP的严重程度相关。我们的研究也发现PJP患者感染前6个月内的CMV感染比例明显升高，是PJP发生的独立危险因素，这与此前的研究结果基本一致，这可能与CMV感染通常预示着机体处于免疫相对抑制状态，且会抑制辅助T细胞和抗原提呈细胞的功能，导致免疫功能进一步抑制，从而减慢机体对耶氏肺孢子菌的清除有关。目前肾移植术后患者普遍使用更昔洛韦进行CMV的预防，我院目前的预防时间为术后3个月。有相关文献报道，预防时间延长至6个月可能会进一步降低肾移植术后的CMV感染风险，但其获益及相关风险评估仍旧值得探讨。
既往许多文献均表明，移植后宿主的排斥反应会增加肾移植术后PJP的发生，这可能与排斥反应导致肾小球滤过率下降使得激素等免疫抑制剂的排除时间延长以及强化免疫抑制治疗等进一步加剧免疫抑制有关。但在本次研究中，并未发现移植排斥反应与PJP的发病相关，这可能与本研究中同种异体移植物排斥反应的发生率较低有关。
先前有研究显示他克莫司可能会增加PJP的发生率，尤其是在高剂量应用时，也有部分研究表明，他克莫司的应用还会增加肾移植术后迟发PJP的发生。然而在本次研究中我们发现，他克莫司在未发生PJP的患者中应用相对较多，但这一结果仅在单因素分析中有显著差异，而在多因素分析中并无明显差异，故他克莫司对PJP发病的影响仍需进一步探讨。
局限性：整体来说，本研究是一个单中心小样本回顾性研究，病人在基础疾病及预防、治疗方面可能与其他研究机构之间存在一定的差异，且在收录病人时并未将肿瘤及风湿免疫病患者（此类患者免疫状态可能会与正常患者有所差异）排除在外，因此可能会使结果产生一定的偏倚。此外，本次研究发现，肾移植术后PJP虽主要集中在肾移植术后1年内（占70.6%），但迟发患者比例仍占有29.4%，此次研究并未对早发及迟发患者进行分组比较，两者之间是否存在差异及相关风险因素仍值得进一步探讨。其次，因本研究中纳入的患者移植排斥反应发生率较低，故未能发现移植排斥反应对PJP发病的影响，进一步的大样本多中心研究也许能弥补这一不足。
综上所述，肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎是肾移植术后常见的机会性感染，主要发生在肾移植术后1年以内，合并年龄（＞60岁）、糖尿病、严重淋巴细胞减低及D0前6个月内CMV感染是其发病的独立危险因素，他克莫司、移植排斥反应等对PJP的发病影响仍旧存在争议。积极控制血糖、动态监测淋巴细胞计数、预防和治疗CMV感染对肾移植术后PJP的预防可能具有积极意义。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：李叶青,李彦媚,王鹤,李世荣,黄光伟,胡岚,王超,齐文杰.肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎发病的危险因素分析[J].临床肺科杂志,2024,29(11):1627-1632.
【链接】
肾移植术后肺孢子菌肺炎感染与CD4细胞计数的相关性
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88140
“三联”治疗方案在肾移植术后并发肺孢子菌肺炎临床分析
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88021
《肾脏移植术后耶氏肺孢子菌肺炎临床诊疗指南（2023版）》19条推荐意见概览
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