《肾移植后的肺结核》(概要)
徐超 张喆 文吉秋 解放军南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所
0 引言
肺结核感染是肾移植术后常见并发症之一，Cavusoglu 等报道发生率为2.63 %，是千万肾移植患者死亡的重要原因。肾移植术后患者由于自身免疫力低下，对于结核的易感染性高于正常人群，初期临床表现不典型，给诊断带来一定困难，同时由于抗痨药物影响免疫抑制的药代学，而且大多具有一定的肝脏毒性，使肾移植后并发肺结核时的治疗变得较为复杂。现就肾移植术后肺结核作以简要介绍。
1 资料和方法 略
2 结果
2.1 流行病学：全球有三分之一的人曾受到结核分枝杆菌的感染，其流行状况与经济水平大致正相关。日本结核感染率约为0.35%，我国是结核病疫情高发地区，有44.5%的人口感染过结核杆菌，是世界上结核病负担最重的22个国家之一，发病率呈逐年上升趋势。我国结核病疫情特点为：（1）高感染率：年结核分枝杆菌感染率为0.72%，城市人群的感染率高于农村；（2）高肺结核患病率：2000年活动性肺结核患病率，痰涂片阳性及或培养阳性肺结核患病率分别为367/10万、122/10万和160/10万。中青年患病率多，患病人数无明显性别差异。（3）死亡人数多：我国每年约有13万人死于结核病；（4）地区患病率差异大：西部地区活动性肺结核患病率、涂片阳性肺结核和培养阳性肺结核患病率明显高于全国平均水平。
长期大剂量使用糖皮质激素和免疫抑制药,是预防肾移植术后发生排斥反应的必要条件，但也极易导致其免疫力明显下降，从而使感染概率增多。据国内文献报道，肾移植患者的结核菌感染率是普通人群的8倍，其中结核累及肺部及胸膜的比例为80.2%。肾移植术后患者并发结核感染率因地区而不同，有报道称美国为0.35～1.2%，欧洲为0.7～5%，印度为11.8～13.3%，中国为1.3～11.8%。
2.2 肾移植术后合并肺结核的机制：目前认为，肾移植术后并发结核感染的来源有新近感染或潜伏病灶激发。多数学者认为体内潜伏结核病灶的激发是肾移植术后并发结核感染的最常见来源。这种潜伏性结核病灶除原来存在于受者体内以外，亦可来自供肾，有报道称其比例小于5%。
肾移植患者长期使用免疫抑制剂导致机体免疫功能改变，出现免疫系统继发性反应障碍，致使机体抗感染能力下降，成为易感染结核杆菌的重要原因。硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司(FK506)、骁悉（MMF）咪唑立宾(MZR)等免疫抑制剂可通过多种途径影响淋巴细胞繁殖，抑制免疫功能。肾移植患者淋巴组织萎缩，有人认为可能是长期应用免疫抑制剂的结果，也是其免疫缺陷的形态学基础。由于机体免疫缺陷，一方面可诱发结核感染，另一方面可使冬眠状态的结核菌重新繁殖，导致危机生命的播散性肺结核。
肾移植术后糖皮质激素的用量大小与结核的发病程度密切相关。一般认为，中高剂量长期使用激素肯定增加结核病危险性，联合其他免疫抑制剂时尤然。激素诱发结核病的机制有二：一是抑制巨噬细胞吞噬功能，降低网状内皮系统清除颗粒的作用，可使淋巴细胞溶解，此作用对T 细胞较明显，尤其是辅助性T 细胞，从而使结核菌扩散繁殖；二是激素干扰了人体代谢过程，使血糖升高、糖代谢耐量减低，生成酮体增加，酮体可增强结核菌活力。激素可以抑制、干扰、掩盖结核病的症状和体征，使其发病和临床经过变得隐匿或不典型而漏诊和误诊，一旦发病,病情往往十分严重。]
2.3 肺结核临床特点
肾移植术后并发结核感染,症状及体征隐匿，易与一般感染混淆。该类结核感染有以下特点：
（一）临床表现：
1.症状不典型，呼吸道症状较少，发热常为首发或惟一临床症状，早期表现为不明原因的长期发热，热型主要表现为持续高热和不规则热，体温38.4～41.2℃，伴有明显乏力、纳差、食欲不振。
2.结核病多表现为播散型，浸润性肺结核常缺乏好发上叶的特征。有报道，肾移植术后中下肺叶和上叶前段等继发性肺结核非好发部位也常引起发病, 且空洞很少见。
3.感染部位以肺部居多，但亦可经血行播散至其他器官。
4.肾移植术后12～15个月是结核菌感染的高发时间。
5.常规抗细菌感染治疗无效，诊断性抗结核治疗有效。
（二）体征：绝大多数患者无阳性体征，部分患者有3 个月后出现移植肾周围淋巴结及浅表淋巴结肿大、疼痛。
（三）辅助检查：
1.由于激素和(或) 免疫抑制药的应用可干扰本病临床过程，浸润性肺结核病灶增殖反应减弱，缺乏“多形性”典型肺部X 线特征影像学改变，仅表现为均匀片状或云雾状阴影，病灶增殖成分少，而以渗出为主，且不易局限，比较倾向于扩展和播散，极易与细菌性肺部感染混淆。
2.结核菌素试验和抗结核抗体多为阴性，但DNA检测或“结明”试验阳性。
2.4 诊断与鉴别诊断
肾移植术后结核病的诊断主要依据病史、组织学和病原学检查。按病原学或组织病理学未确诊的患者均根据下述标准确诊：（1）临床症状、影像学支持结核病的症状（2）PPD阳性（3）痰结核杆菌PCR或噬菌体法阳性（4）排除结核以外的其它感染（5）抗结核治疗有效。具备5项中的3项可确诊。临床上活动性结核患者的ESR可增快，酶联免疫吸附试验可在血清中检出特异性抗体，anti–TBAb，ADA等免疫学指标有助于诊断。国内有报道称ESA T26/CFP210融合蛋白可作为一种结核性感染和结核病诊断的理想抗原，且能够区分结核感染和卡介苗接种。近来比较热门的结核抗体蛋白诊断芯片是克隆多种结核菌重组蛋白抗原，从中筛选灵敏度高、特异性强，并具有互补性的重组蛋白抗原和糖抗原联合研制成的一种蛋白诊断芯片，可大大提高了结核抗体检测的灵敏度和特异性，对结核病的诊断和鉴别诊断有较好效果。
值得注意的是，国外有学者提出由于肾移植术后肺结核患者临床表现不典型，临床医生必须对患者结核感染保持高度警觉。为便于早期明确诊断，激进的，带有创伤性的检查如CT引导下经皮肺穿刺活检，纤维支气管镜刷检、活检，胸膜活检等应积极进行。但发热、食欲缺乏、乏力等与急性排异反应有部分交叉，应注意鉴别。
肺部病原体感染起病急，胸片表现为较淡且较均匀的片状或斑片状阴影，抗菌治疗后体温迅速下降，1～2周左右阴影有明显吸收可与之鉴别。肺癌多有长期吸烟史，胸片表现肺癌肿块常呈分叶状，有毛刺、切迹，多次痰脱落细胞检查和病灶活体组织检查是鉴别的重要方法。肺脓肿多为高热，咳大量脓臭痰，胸片表现为带有液平面的空洞伴周围浓密的炎性阴影，可用以鉴别。肺外结核较难鉴别，临床上出现任何疑似结核的症状而缺乏肺部诊断依据时,应考虑肺外结核的可能并积极查找肺外病灶的诊断学依据。除常规相关的实验室检查外，必要时需及时穿刺抽取胸腔积液、腹腔积液、关节腔积液及脑脊液进行病原学、生化等检查。特别一提的是，对于肾移植患者，无论首先发现肺结核或肺外结核，都需注意两种结核病并存的可能。
2.5 治疗
肾移植患者自身免疫功能降低，易合并肺结核等感染性疾病，因此应充分认识肺结核在不同体质患者中临床表现的差异性和X线影像的不典型性。经验表明，对于肾移植患者出现不明原因的发热，尤其是常规抗感染治疗无效甚至病情加重者时，即使无任何微生物和（或）病理的支持，也应高度考虑不典型肺结核的可能，必要时果断采用诊断性抗结核治疗。一旦确诊需采取一系列对应化疗方案。
（一）调整免疫抑制剂用量，改善机体自身免疫功能状态。有学者指出在肺部感染期间减少或停用免疫抑制剂并不会对移植肾功能造成损害。更有报道称在感染发生早期及时减量或者停用免疫抑制剂有利于提高患者抵抗力，促进感染的恢复。但也应认识到在调整免疫抑制剂后确实存在排斥反应的风险，应注意密切观察患者每日尿量，监测肾功能，注意有无排斥反应。肾移植术后均常规采用环孢素A或他克莫司(FK506)，霉酚酸酯(MMF)或硫唑嘌呤，甲基强的松龙或强的松三联用药。MMF是抗真菌抗生素霉酚酸(MPA)的2-已基酯类衍生物，对真核细胞从头合成鸟嘌呤的关键酶2次黄嘌呤核苷脱氢酶( IMPDH)具有高度特异的抑制作用，能够强效抑制T、B淋巴细胞增殖，也可抑制淋巴细胞活化抗原CD28、CD154的表达，从而诱导凋亡发生，而机体对抗结核分枝杆菌主要依靠细胞免疫，有文献报道，对于使用MMF，CsA和（或）FK506的患者，可考虑停用MMF，同时根据血药浓度谷、峰值和T细胞亚群分析调整CsA或FK506用量，有ARDS征兆者，停用所有免疫抑制剂。
（二）确诊结核感染后，由于患者存在免疫力低下和血行播散双重危险因素，更宜采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗痨治疗，迅速控制活动期的结核杆菌。有学者提出由于自身免疫力低下，肾移植术后结核菌感染患者的治疗需要持续更长时间。强化期用异烟肼（0.3g/d）+利福平（0.45g/d）+吡嗪酰胺（1.5g/d）+乙胺丁醇（0.75g/d）顿服6个月，巩固期用异烟肼（0.3g/d）+利福平（0.45g/d），顿服12个月。总疗程均1年半左右。坚持早期、规律、全程和联合用药原则。
（三）注射小剂量免疫球蛋白，增强机体免疫力，并动态调整剂量使血清IgG浓度维持在7 g/ L以上有效抗感染水平。也有报道早期静脉注射大剂量免疫球蛋白能阻止肾移植后肺部感染的进展，降低重症肺部感染死亡率。
（四）对于肾移植术后肺部感染患者，如无明确病原学依据，抗生素治疗5～7d无效，排除其他原因后，应果断予以诊断性抗痨治疗，四联疗法密切观察治疗效果。肾移植术后患者并发结核的感染率随地区不同而差异显著，原因是各地患者接受经验型抗痨治疗的比例不同，由此看出经验性抗痨治疗的重要性。
（五）抗痨期间需注意药物间的相互作用，避免肝毒性反应或诱发排斥反应。利福平是肝脏药物代谢酶的强效诱导剂，与CsA联用时可使其代谢率升高，从而降低CsA血清浓度,有增加排异反应的危险，INH也有类似作用。
（六）抗结核药物和免疫抑制剂均对肝功能有影响，故三药合用时, 应严密监测血清CsA浓度，合理调整CsA用量，并定期复查肝肾功能，既要有效控制肺结核感染，同时也要注意保护移植肾。
（七）其他治疗：有效的营养支持对合并肺结核患者极为重要，补充20%白蛋白50ml/d可提高机体免疫力；肾功能正常患者还可适当利尿，协助清除体内的毒素，改善肺水肿。
（八）庞新路等报道在治疗肾移植术后肺部感染合并严重肺部感染患者中，使用适当剂量的糖皮质激素在改善肺部感染的同时可替代或部分替代强效免疫抑制剂，能缓解患者的发热症状，减少患者的恐惧心理，并维持治疗期间良好肾功，为感染治疗赢得时间，改善预后，可静脉应用MP 80～160 mg/d，根据临床情况调整剂量至口服泼尼松维持，MP应用时间一般为3～4周。早期应用甲基强的松龙可减少肺泡渗出，增强毛细血管通透性，改善肺泡的通气和换气功能,保护移植肾的功能等，同时根据病情及T细胞亚群分析，逐步加用CsA/FK506和（或）MMF，但用量均较感染前适当减少。如有ARDS征兆应尽早采用无创通气治疗，当吸入气氧浓度达60%以上，而PaO2<60mmHg时，就可以考虑呼吸机辅助呼吸以改善低氧血症。小潮气量、高频通气可大幅度降低ARDS病死率。早期尽量给予面罩吸氧，而非气管插管呼吸机通气治疗，后者易致混合感染，令病情更加复杂难治。
（九）应尽量避免使用对肾脏有明显毒性的氨基糖苷类药物；由于抗结核药物与免疫抑制药均在肝脏代谢，其累加效应易加重肝损伤，应定期复查肝肾功能。另外，还应注意做好病房的消毒和隔离。
3 讨论
肾移植术前有结核病史患者术后结核复发率高达31.3%。预防的重点在于对病人进行详尽的术前评估。对于受者术前应严格检查有无结核感染或潜伏结核病灶。凡受者有肺结核未足量全程化疗史，移植前有与活动性肺结核密切接触史，肺内有陈旧性结核病灶者，结核菌素试验阳性或新近转阳者，均属结核病发病的高危人群。异烟肼（INH）是单一抗结核药物中早期杀菌力最强者，对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用,可通过清除陈旧病灶中残留的结核杆菌而防止结核的复燃。目前国内外均主张以INH作预防性化疗，均有报道称可有效降低结核复发率。
我国供肾引起的肾移植术后结核病并非少见，可考虑对供体行薄层CT肾脏检查，以发现潜伏结核病灶。如供肾有病灶以及供肾者有活动性结核或既往有播散性结核病史但未经足量全程化疗者应列为移植禁忌。若供肾者仅其他器官有陈旧性结核灶或结核菌素阳性，受者应接受预防治疗。
在国内，虽然每年肾移植的数量已接近美国水平，但临床对新型免疫抑制剂应用最初均是参照西方国家经验，是否适合于国人尚不清楚。可能由于种族的原因，国人肾移植术后急性排斥发生率相对较低，免疫抑制剂需要量应低于西方人群。低剂量免疫抑制方案后，肺部急性感染和重症肺部感染发生率明显下降，而且治疗成功率明显提高，但仍有感染病例发生。总之，肾移植早期(术后1～6个月)为发生急性尤其是重症肺部感染敏感时期，其发生与免疫过度抑制有关，有较高死亡率。
我国结核感染率高，如结核菌素阳性者均予以预防性化疗似不切合实际，但在肾移植患者应定期严密随访，或可提高预防效果。
来源：《中国组织工程研究与临床康复》2010年 第44期
|
发表于 2011-6-2 11:27:49
发表于 2011-6-2 12:13:50
