免疫抑制剂合理应用四论

大光

中国肾移植受者免疫抑制药物应用上海共识

编者按 2008年9月，在上海召开的“肾移植受者免疫抑制药物应用”的专家座谈会上，来自全国肾移植领域的专家，就肾移植患者免疫抑制剂临床应用中的问题进行了研讨，并形成了《中国肾移植受者免疫抑制药物应用上海共识》。本期刊出该《共识》全文，供读者参考。


　　随着高效免疫抑制剂吗替麦考酚酯（骁悉）等的广泛应用，肾移植受者的免疫排斥反应已不再是移植医师的难题，而如何合理应用各类免疫抑制剂，以及如何控制感染，提高患者的长期生存率，成为当前的目标。


引 言

　　肾移植目前已被公认为救治终末期肾病的最佳治疗选择，而免疫抑制剂的应用是同种异体肾移植不可缺少的重要技术。
　　新型强效免疫抑制剂的不断推出和抗体诱导技术的应用，使器官移植后近期的急性排斥反应显著减少，肾移植患者短期生存率明显改善。然而，根据欧美器官移植临床大规模的调查研究显示，同种器官移植患者长期生存率仍不理想，所有与免疫抑制剂应用相关的不良事件，尤其是对移植器官的不良影响成为肾移植患者长期生存的主要障碍。
　　无可否认，由于免疫抑制剂在同种异体肾移植中处于至关重要的地位，因此免疫抑制方案的设定及应用是否得当、剂量及浓度是否适宜，将显著影响移植受者及其移植器官的短期和长期生存。
　　目前，肾移植的免疫抑制剂应用在临床中依然存在诸多问题。我们旨在以循证医学证据为导向，以肾移植受者免疫抑制剂应用安全、有效为原则，将免疫抑制剂应用相关的一些重要问题（并非所有问题），归纳成一个专家意见或建议的共识性文件，为肾移植免疫抑制剂的临床应用提供参考依据，使其应用更为合理，防治急、慢性排斥反应更为有效，从而达到药物疗效的最优化和药物不良反应的最小化。

　　1〉肾移植受者免疫抑制药物应用总体原则

　　1. 移植免疫耐受技术目前在肾移植临床尚未建立，因而所有肾移植受者都需要长期服用免疫抑制剂预防移植肾排斥反应
　　移植免疫的基础理论清楚表明，人体内长期存在的记忆T细胞尚不能被清除，现阶段肾移植受者不具备肝移植受者免疫耐受的机制。对肾移植受者而言，耐受是暂时的（肾移植同时行供者骨髓移植可能例外）。尽管临床有时可见到“依从性不佳”的肾移植受者“自动”停用了所有免疫抑制剂，并在一定时期内没有发生排斥反应，但这种情况并不持久和安全。患者可能在一次感染或严重的创伤后，移植排斥机制将被激活，耐受终将被打破。这已被国内外许多临床病例所证实。因此，目前肾移植受者长期维持免疫抑制治疗是必须的，只是维持剂量与方案有所差别。

　　2. 肾移植要取得长期良好的移植效果，应选择“优化”的免疫抑制剂组合方案
　　传统的免疫抑制剂方案面临“优化”需求，新型免疫抑制剂的应用可能又带来新的免疫抑制剂组合方案。临床制订免疫抑制剂方案时，可以有多种组合与选择，但应符合下列原则：
　　● 降低急性和慢性移植肾排斥反应；
　　●减少免疫抑制剂的毒副反应；
　　●减少肾移植后感染发生率；
　　●减少肾移植后肿瘤发生率；
　　●促进肾移植受者和移植器官的长期存活；
　　●有良好的成本-效益比。
　　肾移植受者在移植后不同阶段要解决的主要问题并不相同，不同时间段免疫抑制剂应用的重点因而也并不一致。早期是降低急性排斥反应（AR），后期减少慢性移植肾失功，减少所有药物相关的不良事件发生，促进移植肾及移植受者的长期生存。因而，移植医师宜根据移植后不同阶段的重点问题调整免疫抑制剂的应用。

　　 3. 维持移植受者“适度”的免疫抑制，防止“免疫抑制不足”与“免疫抑制过度”对移植受者的不利影响
　　近年来大量循证医学的证据表明，肾移植受者
“免疫抑制不足”可能导致移植受者和移植肾诸多危害和不良后果，包括AR、亚临床排斥反应（SCR）和慢性排斥反应（CR），亦可导致移植器官免疫损伤，引起诸如移植肾功能下降、移植肾失功、受者致敏等严重不良后果，以及造成再移植困难甚至受者死亡。
　　而“免疫抑制过度”又会增加移植受者发生获得性和机会性感染及肿瘤的危险。感染可通过直接和间接途径导致免疫应答改变，诱发急、慢性排斥反应，引起动脉粥样硬化和移植物功能衰竭，以及诱发肿瘤等不良后果。严重的感染可导致移植受者死亡。
　　移植医师应尽可能动态权衡“排斥”与“感染”风险，以及免疫抑制剂效果与不良反应的风险。

　　4. 免疫抑制剂的个体化应用
　　对不同肾移植个体应用最适合的免疫抑制剂组合和剂量，使免疫抑制剂达到剂量与疗效的最优化，不良反应最小化。“个体化原则”是目前及未来器官移植领域免疫抑制剂临床应用的趋势。
　　一种免疫抑制剂方案不可能适合所有患者。肾移植受者的免疫状态、遗传背景、基因多态性，与供者免疫及非免疫因素的相互作用等诸因素不尽相同，因而应当力求实行免疫抑制剂个体化应用。
　　未来需要解决的核心问题是建立器官移植受者免疫状态的实时监测、识别与评价指标体系。现阶段，治疗药物浓度监测（TDM）是目前监测移植受者免疫抑制状况的一种切实可行的重要工具，建议给予有效利用。免疫监测尚处于发展阶段，可以结合供受者免疫和非免疫等多项因素，药物基因多态性、药物基因组学、药物蛋白组学、药物代谢组学和药物毒理动力学等资料，以及患者的病情动态变化，作为免疫抑制剂个体化应用的重要参考依据。

　　5. 医师的经验与循证证据相结合
　　移植临床实践及循证医学的资料表明，经验必须与循证证据相结合。移植临床医师应逐渐摆脱单纯依靠经验应用免疫抑制剂的习惯，由“经验型”转向“科学型”。在对免疫抑制剂剂量及应用方案做出重要变更或调整时，尤其应予注意。移植肾穿刺病理活检是重要的循证医学资料，应作为免疫抑制剂调整的重要参考依据。
　　新型免疫抑制剂不断问世并应用于移植临床，新的变化随之产生。新的药物组合中，免疫抑制剂的各组分血药浓度参数也随之发生了新变化。因此，旧的经验可能不再适用，更新知识、更新观念、获取更多、更新的循证医学资料，将给肾移植受者带来更多益处。

　　6.知悉与了解各种免疫抑制剂可能出现的不良反应、药物相互作用、血药浓度参考值、血药浓度的影响因素、主要免疫抑制剂的药代动力学参数等资料，以利于临床合理应用及有效解决免疫抑制剂应用过程中出现的各种相关问题。
　　建议在应用新的免疫抑制剂前仔细阅读药物说明书，并详细了解相关的循证医学资料。

　　2〉肾移植受者术后早期主要基础免疫抑制剂及方案
　　为改善移植肾长期存活及减少免疫抑制剂长期应用的毒性反应，目前出现了多种免疫抑制策略及免疫抑制剂组合方案，但近年来有多项国际多中心临床试验及其大量循证医学资料表明：

　　1. 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）--环孢素A（CsA），他克莫司（Tac）和吗替麦考酚酯（MMF）等抗增殖类药物依然是肾移植后早期（肾移植后3个月内）常规免疫抑制剂方案中的基础用药。

　　2. CNI加MMF等抗增殖类药物是用于肾移植后早期的主要及成熟免疫抑制剂方案。在通常情况下，CNI与MMF等抗增殖类药物组合再联合泼尼松（Pred），形成常规三联免疫抑制剂方案。

    为减少移植术后早期AR的发生建议：
　　1. 除非有确定的证据表明患者是免疫低危状态，或移植肾穿刺活检无AR和SCR表现，或患者存在皮质类固醇应用的高危险性或禁忌，在肾移植后早期不用或撤除皮质类固醇应十分慎重。
　　2. 在肾移植后早期不用CNI，采用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂为主的免疫抑制剂组合（如SRL/ ERL +MMF+Pred方案）宜谨慎。应严格选择应用对象，并进行严格的随访与监测（包括免疫抑制剂TDM）。应用这类免疫抑制剂，应特别注意移植后早期AR的防治、手术创口的愈合及药物不良反应的防治。

　　3〉肾移植受者抗体诱导治疗

　　围手术期肾移植受者抗体诱导治疗的目的：
　　1. 降低早期移植肾AR发生率或减轻AR强度；
　　2. 有助于降低移植肾功能延迟恢复（DGF）发生率；
　　3. 肾移植后早期需要CNI避免应用或减量应用，或皮质类固醇避免应用时，抗体诱导治疗作为过渡策略，预防AR发生，维持移植肾功能稳定；
　　4. 肾移植后早期，临床诱导移植耐受策略应用的需要。

　　抗体诱导治疗的主要优点是：
　　1. 短程应用，疗效确定，有助于减少AR及DGF发生率，使肾移植后早期其他免疫抑制剂用药减少，使移植受者复杂问题的临床处理变得相对简单。循证医学资料亦表明，抗体诱导治疗能使移植患者平均住院时间缩短。
　　2. 抗体诱导治疗使移植术后患者近期避免CNI大剂量应用而致肝、肾毒性，避免皮质类固醇大剂量应用导致胰岛功能损害。

　　抗体治疗的主要缺点是：
　　1. 价格贵；
　　2. 有发生抗体不良反应的风险；
　　3. 巨细胞病毒（CMV）感染及其他机会性感染危险性增加。

　　肾移植后是否需要行免疫抑制的诱导治疗？如何选择适应证？需要权衡有利和不利诸多方面因素后决定。肾移植后早期，如移植肾无功能或延迟恢复，在这一阶段可能合并AR发生，或以后CR发生的危险性增加，这些患者可能更得益于抗体诱导治疗。此外，免疫高危、再次移植、“边缘性供肾”等移植受者或供者复杂因素存在时，肾移植术中应用抗体诱导治疗可能给患者带来更多益处。

　　应用抗体诱导治疗应注意以下几点：
　　1. 个体化应用：根据免疫低危或高危等不同移植受者来选择不同的抗体。
　　● 高免疫致敏的高危患者：用多克隆抗体--抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等，或OKT3单克隆抗体更为适宜。
　　● 低免疫危险性、高感染危险性患者：应用抗CD25新型单克隆抗体巴利昔单抗（basiliximab）或达利珠单抗（daclizumab）更为适宜。
　　2. 动态监测外周血淋巴细胞亚群的变化，有助于判断药效及预示疗效。
　　3. 兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）单一疗程应用的总剂量宜不超过6~7 mg/kg，以平衡抗体诱导治疗结束后，后续的感染风险。
　　4. 抗体诱导治疗后应注意CMV感染的预防及监测，尤其是应用ATG或OKT3 治疗后。
　　围手术期抗体诱导治疗时机：循证医学证据表明，在肾移植手术中，移植肾血流灌注恢复前应用抗体的效果优于血流灌注恢复后应用。
　　围手术期抗体诱导治疗疗程：抗体诱导治疗时间通常为5~14天，应结合患者的病情及抗体治疗要达到的目的或需求，以及抗体的种类，决定诱导治疗时间的长短。

　　4〉肾移植受者急性排斥反应的治疗

　　AR是导致肾移植早期失败的主要原因。新型免疫抑制剂的问世和肾移植后早期抗体诱导治疗的应用，使AR发生率显著下降。然而现阶段防治AR依然非常重要，原因包括：
　　1. AR与SCR和CR等慢性移植肾功能不全及移植肾失功有重要关联。
　　2. 对AR早期防治不当与移植后早期严重肺部感染甚至感染致死有重要关联。
　　3. 活体肾移植时，如果对AR处理不当导致早期移植肾失功，意味着捐赠肾脏失败，对供、受者产生“双重不良影响”。

　　AR发生时间：
　　1. AR可以发生在移植后任何时候，更多见于肾移植后头3个月内。活体亲属移植尚没有肾移植后早期AR发生率低的循证医学证据（除非HLA
6位点0MM）。移植后远期甚至10年以上的肾移植受者也可发生AR。

　　2. 早期AR发生多由免疫抑制不足引起。
　　在目前应用强效免疫抑制剂组合方案及肾移植围手术期应用抗体诱导的时代，AR的全身症状与局部体征多不典型，常常被掩盖，有时患者仅仅表现为血清肌酐升高。肾移植患者临床出现下列情况时，移植医师应注意可能诱发AR：
　　● 肾移植后早期，CNI血药浓度及MPA-AUC显示明显的低暴露，治疗窗低于公认标准的下限；
　　● 免疫抑制剂突然减量或撤除；
　　● 不同免疫抑制剂之间转换治疗期间未能及时进行血药浓度监测；
　　● 有明显降低免疫抑制剂血药浓度的药物同时应用；
　　● 频繁呕吐和腹泻导致的免疫抑制剂“隐形”丢失；
　　● 短期内体重明显增加，“隐形”减药（按每公斤体重计算免疫抑制剂剂量显著不足）；
　　● 某些感染诱发；

　　移植肾AR发生后应及时确诊，并采取有效治疗措施，避免移植肾不可逆转的损害。对肾移植受者AR治疗的建议如下：
　　1. AR治疗前需有充分的依据排除移植肾肾毒性反应、血管因素、尿路梗阻、溶血尿毒综合征（HUS）、病毒感染等，应将移植肾病理活检作为非常重要的治疗依据。
　　2. 皮质类固醇对约80% 的AR有良好的治疗效果，且价格低廉、作用迅速、免疫应答作用环节多靶点，可以作为AR治疗的首选药物。甲泼尼龙（MP）冲击治疗剂量
500 mg/d或6 mg/（kg·d），连续3天，然后递减。MP冲击治疗疗程通常为3~5天，应结合患者病情整体考虑是否延长冲击治疗疗程。
　　3. 对皮质类固醇冲击治疗无效的患者应尽早应用ATG/rATG或OKT3治疗。如移植肾穿刺活检病理证实存在抗体介导的AR，则推荐将ATG/rATG作为一线抗排斥反应药物，并辅助应用抗体介导排斥反应的相关治疗。
　　4. AR治疗前需充分评估感染风险，了解患者是否能短期承受较大剂量及多种免疫抑制剂的“冲击”治疗。如患者已经存在感染，经全面评估后需做出慎重选择，有无挽救移植肾的同时保全患者生命的可能，还是放弃移植肾保护移植受者的生命。
　　5. AR治疗后需注意感染，尤其是CMV感染的监测及防治。
　　6. 对乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染患者进行抗排斥反应治疗后，肝炎病毒有加速复制的可能。因此，皮质类固醇冲击治疗后应注意对这类患者进行HBV
DNA和HCV RNA的动态监测，以及乙肝和丙肝的防治。

　　5〉肾移植受者维持期皮质类固醇快速减量及撤除

　　皮质类固醇主要通过抑制淋巴细胞活性及抗原递呈细胞（APC）的作用达到免疫抑制的作用。皮质类固醇的作用机制表现为多环节的抗炎作用，其作为新、旧免疫抑制方案中的一部分，50多年来在器官移植中沿用至今，并在多种免疫抑制剂组合方案中出现。
　　但大剂量应用，尤其是长期应用皮质类固醇，可使患者心血管疾病、糖尿病、感染性疾病及骨质疏松等的发生危险增加，儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能受抑制，因而对肾移植患者长期生存不利。
　　尽管目前撤除皮质类固醇的问题依然存在争论，但肾移植后早期皮质类固醇快速减量已成为国际移植界的共识。
　　由于目前肾移植后早期有多种抗体诱导治疗可以选择，加之早期CNI达到目标浓度或治疗窗以及MMF早期足量应用，为实行肾移植后早期皮质类固醇快速减量奠定了基础。
　　建议：肾移植术后 1个月时，如果移植肾功能正常稳定，无排斥反应表现，且不属于免疫高危患者，皮质类固醇剂量宜减至5~10
mg/d。这有助于减少皮质类固醇的众多不良反应，减少移植后近期感染风险。

　　肾移植后是否撤除皮质类固醇? 近年来的大量循证医学资料表明，器官移植类型不同、移植受者的高危因素不同以及免疫抑制方案不同，则撤除皮质类固醇的时间、速度及安全性也不同，建议：
　　1. 撤除皮质类固醇的适宜肾移植受者至少应包括：　　
　　（1） 免疫低危患者，移植肾穿刺活检无AR或SCR表现。
　　（2） 有皮质类固醇应用的高风险因素存在或禁忌。
　　（3） 应用抗体诱导治疗有助于肾移植后早期皮质类固醇撤除。
　　2. 在肾移植后早期（移植后3个月内）皮质类固醇撤除应尤其慎重，应严格选择适宜对象，并密切随访与监测。
　　3. 皮质类固醇撤除后选择Tac+MMF（足量应用）免疫抑制剂组合方案，对减少排斥反应更为有利。


　　6〉CNI（CsA和Tac）具有强效免疫抑制作用已被移植临床证实。20多年来，CNI的应用是肾移植成功的基石，但CNI能引起包括肾毒性在内的许多副作用，这些不良反应限制了它们在器官移植临床的长期应用。长期持续应用CNI，尤其是在大剂量或高浓度环境下，会导致慢性移植肾功能不全甚至失功。
　　2005年在埃德蒙顿Banff会议上显示的统计数据表明，50%以上的移植肾穿刺活检结果并未见排斥反应，而CNI肾毒性是慢性移植肾肾病（CAN）的更多见原因。这提示在治疗慢性移植肾功能减退患者时，对CNI的肾毒性问题应给予更多的关注。
　　南基韦尔（Nankivell）历时10年对用CNI的移植患者穿刺活的检队列研究结果显示，CNI的长期应用与CAN的发生密切相关，随时间延长而加重，并与肾小球滤过率（GFR）下降直接相关。CNI肾毒性的进一步证据来自于这类药物对非肾移植的其他器官移植受者肾功能的影响。
　　奥霍（Ojo）等据北美登记资料研究报告，超过6.9万例非肾脏移植受者的肾功能不全发生率随时间推移逐渐增加。在移植后5年时，7%~21%的移植受者发生慢性肾功能不全（定义为GFR<30
ml/m）。而肺移植和肠移植的患者由于接受了更大剂量的CNI类药物，肾功能衰竭的病例更多。这类人群成为潜在的肾移植对象，进一步增加了对供肾的需求。
　　因此，近年来为改善肾移植者的长期生存，“低毒性”免疫抑制剂方案、“裁减”CNI和皮质类固醇以及CNI的长期“小剂量应用”成为新的趋势。Symphony试验、TranCept试验以及STN
研究等是反映这一趋势的重要国际多中心临床试验，具有重要的临床参考价值。基于近年来大量循证医学资料，建议：

　　1. 肾移植1年后移植肾功能正常且稳定，无AR、SCR及CR表现，CNI宜调整为小剂量（CsA谷值<120 ng/ml，Tac谷值<10 ng/ml）并联合MMF足量（1.5~2.0 g/d）。CNI小剂量方案实施后，无肾毒性的免疫抑制剂MMF的足量应用尤其重要，有助于减少AR的发生，维持移植肾功能稳定，使“低毒性”免疫抑制剂方案能顺利、安全地实施。此外，对这类患者的密切随访和监测（包括CNI的TDM和MPA-AUC检测）是有益的。

　　2. 对肾移植患者撤除CNI时应特别慎重，并不推荐在移植后早期（移植后3个月内）撤除CNI。应严格掌握撤除CNI的适应证，包括免疫低危，有确定的CNI毒性证据，不再耐受CNI药物，确诊为恶性肿瘤的患者（转换为抗肿瘤免疫抑制剂方案）。CNI撤除前行移植肾穿刺活检是重要的参考依据。

　　3. 撤除CNI后宜选择优化的免疫抑制剂组合方案，包括mTOR 抑制剂联合MMF及皮质类固醇，并加强对这类患者的免疫抑制剂TDM及随访。应特别注意撤除CNI后AR的监测与防治，特别注意用替代免疫抑制剂方案后的疗效及安全性问题。

　　7〉肾移植受者维持期免疫抑制剂方案的转换

　　当调整免疫抑制剂的剂量已经不能改善患者的病情时，应考虑进行免疫抑制剂方案的转换，而在转换治疗方案前尽可能有移植肾穿刺活检依据。
　　随着新型免疫抑制剂的不断问世，新的免疫抑制剂方案的出现，移植临床医师用于维持期的免疫抑制剂方案选择正在增多。
　　近年来循证医学资料以及2007年美国OPTN/SRTR的统计资料显示，在移植后1~4年，患者的免疫抑制剂方案转换率很高，仅有不到50%的患者还继续应用原免疫抑制剂治疗。
　　这种变化反映出免疫抑制剂方案随移植后不同时间的风险变化而改变的特点。减少免疫抑制剂对移植受者及移植器官的不良反应，改善移植肾脏长期存活，实施低肾毒性或无肾毒性方案，正在成为肾移植后期免疫抑制剂应用的趋势。

　　维持期免疫抑制剂方案转换是否合理、有效，建议参考2条基本标准：
　　1. 移植肾功能或免疫抑制剂相关的不良反应是否得到改善。
　　2. 移植肾脏及移植受者的中、长期生存是否改善（后者需要时间验证）。

　　需要进行免疫抑制剂方案转换的适合对象包括：
　　1. 移植肾功能减退；
　　2. 有免疫抑制剂的各种不良反应；
　　3. 疗效不满意，原治疗方案失败；
　　4. 经济原因；
　　5. 有新的免疫抑制剂可以利用，效果优于原治疗方案；
　　6. 对免疫抑制药物的依从性不佳；
　　7. 第2次移植或高危患者；
　　8. “边缘”供肾。

　　建议：在肾移植受者免疫抑制剂方案转换前，应对移植受者进行全面、仔细的评价，并结合移植肾活检病理结果做出综合判断，然后做出新的免疫抑制剂方案选择。在免疫抑制剂方案转换后应密切监测，包括免疫抑制剂的TDM，并严格定期随访，以保护患者转换后的安全。
    （注：本共识仅供参考，无意硬性指导）
     （执笔人 王祥慧）
    参加编写《专家共识》的专家名单
    黎磊石院士 闵志廉教授 肖序仁教授
    郑克立教授 唐孝达教授 陈忠华教授
    刘志红院士 石炳毅教授 刘永锋教授
    谭建明教授 王立明教授 王祥慧教授
    徐达教授 凌建煜教授 朱同玉教授
    陈江华教授 敖建华教授 田野教授
    张小东教授 陈立中教授
    傅耀文教授 刘龙教授
    卢一平教授 薛武军教授
    唐国隆教授（香港） 李俊生教授（香港）
    朱圣贤教授（台湾） 连荣达教授（台湾）
    李伯璋教授（台湾） 龙藉泉教授（台湾）

来源：《中国医学论坛报》第1156期 (2009-05-21) 第35卷 第19期

大光

肾移植术后免疫抑制剂的合理应用

田野，解泽林，唐雅望，孙雯，郭宏波，张磊，林俊，马麟麟
首都医科大学附属北京友谊医院泌尿科


    肾脏移植目前是治疗晚期肾功能衰竭的常规临床治疗手段，其中免疫抑制疗法是肾脏移植成败的关键因素。理想的免疫抑制治疗应达到高效、低毒、安全、方便和经济的要求。充分掌握和认识各种免疫抑制药物的作用机制及其毒副作用，力争达到免疫抑制治疗的个体化方案是肾移植术后合理应用免疫抑制药物的基本原则和目标。



    免疫抑制治疗是器官移植成功与否的关键环节之一，如何合理应用免疫抑制剂是目前广泛关注的焦点问题，理想的免疫抑制剂应当具有高效、低毒、安全、方便和经济的特点。合理用药原则包括：联合用药、优势互补，避免排斥反应；个体化用药策略；避免药物毒、副作用；遵循循证医学原理，减少治疗中的误区等。

免疫抑制剂应用中的误区

    免疫抑制剂应用中的误区有以下几种常见情况：(1)剂量过高：因担心发生排斥反应而应用剂量过大，造成患者免疫抑制水平过低，早期可导致各种感染甚至死亡，远期则可能出现药物导致的移植物肾病和肿瘤等严重并发症。(2)剂量过低：因担心发生药物毒、副作用和药物性肾病，或者由于患者已经存在并发症和出现药物性毒、副作用而应用剂量过低，使移植肾长期处于亚临床排斥状态，最终发生不可逆的移植肾功能减退，或者出现各种伴随疾病而诱发排斥反应。该情况下移植物长期存活率明显降低，移植物往往在移植后3～5年内丢失。Opazl等对2.3万例肾移植术后患者的调查显示，环孢素(cyclosporin，CsA)的剂量在术后第1年中低于2 mg／kg时，患者的长期存活率最低。(3)减量速度过快：常发生于肾功能稳定、一般状态恢复良好的患者，尤其是组织配型欠佳的患者，主要原因是医务人员和患者对排斥反应始终存在认识不足。(4)盲目减少联合用药组合：随着免疫抑制剂的不断推新，药物最佳量效比也在不断探讨中。但不论是新型免疫抑制剂还是新的联合用药方案，都必须经过临床实践检验，同时应兼顾个体化治疗的特殊要求，不能随意使用。(5)方案调整不及时：患者发生问题改变原有治疗方案后，在病情逆转时未能随病情变化及时修正免疫治疗方案，造成免疫抑制剂剂量不足或过高，从而导致移植物功能减退或丢失。

联合用药，优势互补

    CsA的问世显著降低了器官移植后的急性排斥反应和感染发生率，提高了移植物的存活率。目前国内外最常用的方案是以CsA、钙调神经素抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)为基础的三联免疫抑制方案，即CsA或他克莫司(tacmlimus，TAC)+辅助药物之一，如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF，骁悉)、西罗莫司(sirolimus，SRL)或咪唑立宾(mizoribine，MRZ)+糖皮质激素。联合用药的目的是最大限度抑制排斥反应，尽可能减少药物毒、副作用，优势互补。
    由于CsA和TAC具有相似的免疫抑制作用，但药物副反应不同，因此可根据患者的不同情况在两者间相互转换。应当由CsA转换为TAC的情况：(1)CsA无法控制的难治性排斥反应； (2)发生肝损害，既往感染过HBV的患者，或／和肝功能不全(包括各型慢性肝炎)；(3)难以控制的高血压和高血脂症；(4)严重的多毛症或齿龈增生；(5)发生慢性移植物功能不全，可试用TAC替代CsA。应当由TAC转换为CsA的情况：(1)发生移植后糖耐量异常或移植后新发糖尿病。(2)有TAC相关末梢神经损害表现和／或并发症。近年来，以TAC为基础的治疗方案由于具有相对较少的肾毒性和更强的免疫抑制作用，已在全球范围内得到逐步推广。
    随着新型免疫抑制剂不断出现，三联用药方案也在不断变化。除上述组合外，Watson等认为，当病理证实CNI导致患者出现肾损害时，可使用SRI+MMF+激素三联组合方案，其主要目的是发挥每一种药物的免疫抑制功效，同时降低各自毒、副作用。此外，尚有报道采用撤除激素或CNI的两联方案，其优点是避免糖尿病等激素并发症或CNI肾毒性引起的慢性移植物功能不全，缺点是部分免疫抑制不足的患者可能发生急、慢性排斥反应。诱导治疗现已广泛应用于免疫高危患者中，诱导治疗期间通常是四联用药。
    总之，联合用药原则是免疫抑制剂应用中的普遍共识，事实证明无论采用何种联合方式，均有单一用药无可比拟的优势。

个体化用药原则

    理想的个体化用药应以实时计算患者药物代谢动力学曲线下面积的结果为依据，但这显然不切实际。因此，临床个体化用药是根据患者病情变化来调整治疗方案，医生通过分析包括血药浓度在内的检查结果，决定患者药物治疗方案中联合用药的组合和具体剂量。例如，当患者服用较低剂量药物便可得到较高血药浓度时，应考虑是否存在其他代谢因素影响药物代谢和排出且所测得数据中是否含有其他非免疫抑制活性物质，此时应适当调整CNI剂量，同时增加细胞毒类药物剂量以防止发生因CNI减量造成的免疫抑制不足。
    影响个体化治疗方案制订的因素有多种。首先为自然因素，主要包括体重、体表面积、年龄、性别、手术时限及饮食习惯等，其中体重和体液容积与药物分布与浓度之间关系密切。个体化治疗剂量应依据药物时量曲线和表观分布容积来确定，但由于计算和影响因素复杂且不易校正，不能检测实际组织中药物分布浓度等原因，临床工作中多采用药物血浆或全血浓度来替代。血药浓度可受多种医学及代谢因素影响，主要包括肝脏各种药物代谢酶的功能、消化系统吸收和排泄功能、其他药物对肝药酶的药物间相互作用、尤其是合并有肝胆系统疾病及其他系统并存疾病等病理状态。Opalz等总结了数万例移植术后患者的免疫抑制剂应用情况后提出，监测药物浓度的结果应相对而言，过高和过低的血药浓度均不再具有参考价值，此时应分析患者的具体情况而采取个体化治疗方案。
    个体化治疗方案是理想的临床治疗方法，但因个体差异变化悬殊，在实际中不易统一和掌控。近来有学者提出应根据患者免疫状态决定免疫抑制剂的应用，然而目前尚未找到能够完全反映患者免疫抑制状况或免疫水平的明确标志，因此该观点虽然合理却仍难于应用。总之，目前临床上制订个体化治疗方案仍然比较概念化，需根据患者实际应用效果和临床检测结果来决定。

避免和减轻药物毒、副作用

    药物的毒、副作用是器官移植术后各种并发症发生的主要原因之一。在两联用药时代中，由于激素和细胞毒性药物剂量大、减量慢，其毒、副作用非常明显，有些甚至危及生命，如全消化道严重的应激性溃疡可造成广泛出血而死亡。激素敏感或携带骨质疏松基因的患者极易发生骨质疏松，甚至股骨头坏死。细胞毒性药物导致的重度骨髓抑制和肝损害目前已极为少见，这是因为CsA与前两类药物的联合应用大大降低了激素和细胞毒性药物的使用剂量。
    CNI主要针对T淋巴细胞发挥免疫抑制作用，低剂量CNI可减轻对非特异性免疫的抑制，使严重细菌性感染明显减少，但对T细胞功能的抑制也可导致病毒感染增加。因此，CNI在增加移植肾存活率的同时，也可增加各种病毒感染，这也是CNI类药物的明确副作用之一，需增加针对病毒感染的预防性治疗。近年来，长期应用CNI类药物所致的肾毒性已被发现是影响移植肾长期存活的重要因素之一。Morales总结了肾移植后随访l0年的组织学资料，结果发现所有使用CNI的患者均出现了肾毒性组织学表现。因此Webster等提出早期足量使用CNI，1年后减量或转换的方案，以新型免疫抑制剂SRL替代CNI类药物，尤其在病理证实存在CNI肾毒性时，转换方法包括全部停用或部分停用CNI。然而，多数学者仍主张使用以低剂量CNI为基础药物的三联方案，尤其是在术后半年内。
    在长期存活病例中，肿瘤发病率有上升趋势，而SRL在肿瘤免疫中的独特机制，为其作为免疫抑制剂的新成员提供了更为广阔的应用空间。现在部分移植后肿瘤的患者，已经采用以SRL为主的免疫抑制方案。胡小鹏等分析比较了移植后肿瘤患者转换SRL与否的肿瘤复发情况，结果显示两组间差异有统计学意义。
    总之，每一种免疫抑制剂在发挥免疫抑制作用时都会伴有一定毒、副作用，应尽量避免副作用发生。例如：MRZ的细胞毒性作用比较温和，但可引起高尿酸血症，因此应避免与其他致尿酸升高的药物合用。

    综上所述，肾移植患者需要终生伴随免疫抑制剂，因此合理应用免疫抑制剂是器官移植的关键所在。随病情变化不断调整免疫抑制剂治疗方案如同一门艺术，需要不断监测、调整和更新观念。目前，我国虽然肾移植数量居世界前列，但相关循证医学数据仍基本处于空白，需参照国外指南，其原因为我国缺乏相关的统一标准和方案。这就更需要医生严格掌握治疗原则，加强对患者的随访，发生情况即及时治疗、及时调整，达到最大限度提高人、肾存活，降低毒、副作用的目的。

参考文献 略
来源:《中国医学科学院学报》June 2009 Vo1.31 No.3

大光

器官移植后的个体化免疫抑制治疗
作者：上海交通大学附属第一人民医院   唐孝达


    由于手术技术的提高，对移植免疫学认识的加深以及强有力免疫抑制剂的问世，器官移植近期效果明显提高。以同种肾移植为例，移植物1年存活率已高达90％以上，但远期效果并未同步提高。为此，更高的长期存活率和更好的生活质量是我们追求的目标。肾移植1年以后，移植肾功能丧失的原因中，受者带肾功能死亡和慢性移植肾功能异常各占50％。心血管疾病、感染和肿瘤是受者带肾功能死亡的最常见原因。感染和肿瘤与免疫抑制过度有关，而心血管疾病也与免疫抑制药物所致之代谢异常相关。慢性移植肾功能异常中慢性移植肾病变(CAN)占30％～40％，包括确诊的慢性排斥反应(免疫性损害)以及由免疫和非免疫性因素综合导致的非特异性间质纤维增殖(IF)和肾小管萎缩(TA)为主的慢性移植肾病变；其他原因占10％～20％，如钙调磷酸酶抑制剂(CNl)的慢性毒性反应、原发病复发、急性排斥反应和新发生的肾病等。Nankivell等对99例肾移植后随访10年的888次系统移植肾活组织检查材料进行分析，术后半年时已有超过50％的患者显示环孢素A(CsA)肾毒性组织学表现，而术后10年，几乎所有患者都存在CsA肾毒性改变。他的另一篇报道120例961次系统移植肾活组织检查的材料显示，根据IF和TA计分，发生轻度慢性移植肾病变的中位时间为术后3个月，术后12个月时94.2％有轻度CAN，术后10年，几乎所有的受者都发生CAN，且58.4％为严重病变，CAN一旦形成，将持续存在，严重程度逐渐增加。虽然导致肾移植长期效果不甚理想的因素较多，包括免疫与非免疫因素，但上述结果说明，在一定程度上都与免疫抑制治疗即免疫抑制不足或免疫抑制过度有关。因此，如何合理应用免疫抑制剂已成为移植界关注的重点。

    在尚无法获得可操作免疫耐受的今天，所有受者都必须终生接受免疫抑制治疗。常用免疫抑制剂如CsA、他克莫司(Tac)、西罗莫司(SRL)和吗替麦考酚酯(MMF)等均属于严格剂量药物(critical dose drugs，CDD)。CDD属于剂量要求很精确的药物，这类药物的治疗指数(治疗窗)较窄，需根据体重或其他个体化指标确定剂量，需要监测血药浓度以指导用药，过量或不足均会带来严重的临床后果，发生效应和导致不良反应的剂量接近。使用这类药物时极易导致剂量不足或过量，就移植受者而言，导致免疫抑制过度或免疫抑制不足。使用这类药物时，药物与机体间的互相影响，如药物吸收、转运、分布、代谢和排泄等的差异，会导致不同结果。为此，如何合理应用免疫抑制剂，并做到个体化治疗，即发挥免疫抑制剂的最大效应，而将不良反应减少到最低程度，直接影响器官移植效果。

    目前，免疫抑制治疗仍处于经验治疗阶段。应用的免疫抑制治疗方案和药物剂量，并未结合个体特异性，这是导致免疫抑制不足或过度的重要原因。事实证明，对所有受者应用同一方案和相同剂量的免疫抑制剂有明显的局限性，由于个体间差异明显，应用相同剂量时，不同患者结果不同。有些患者小剂量即可获得良好效应，有些患者应用较大剂量仍不能达到需要的免疫抑制效果，有时较小剂量也会导致毒性或不良反应。对不同个体应用相同剂量的结果，不是免疫抑制不足，就是免疫抑制过度，难以达到治疗效果和不良反应间的统一和平衡。

    要做到合理用药或个体化治疗的关键，是了解个体间的差异，即药物对机体的作用和机体对药物的作用的差异，进而根据个体特点决定用药方案及其剂量。在众多影响药物吸收、转运、分布、代谢和排泄的因素中，有些因素易于了解，也可以被调控，如药物特性、受者的年龄和性别、营养状况、病理状况、受者治疗的顺应性、给药途径和同时应用药物之间的相互影响等，可以据此做出决策；而有些因素目前我们尚无法完全得知，并加以控制，如受者的遗传背景对药物的影响、确切的机体免疫状态等。目前，在移植前尚不能得知患者的遗传背景对药物的影响程度，应用的免疫检测方法也不能真正反映受者的免疫状态，因此还不能在移植前得知受者所需之免疫抑制方案及药物初始剂量。在维持治疗阶段，虽然依据治疗药物浓度测定(TDM)，并结合临床和(或)组织学表现指导用药，但仍不能较好地反映实际状况。常用的药代动力学(PK)监测可提示血药浓度是否达到已确认的范围，是否有发生不良反应可能，是目前调整药物的主要依据，已普遍用于临床，但目前取得共识的血药浓度范围是否适合于所有移植受者，实属疑问。由于剂量和浓度相同而个体反应可以不同，即个体对药物反应的差异，药代动力学不能完全反映个体特异性。由于药物暴露与临床事件缺乏相关性，血药浓度与免疫抑制不足或免疫抑制过度并不都存在相关关系，达到目标浓度范围不一定有充分效应，也不一定不会发生药物毒性反应，不能完全反映个体需要。因此，TDM或PK还不能成为真正意义上的剂量调整依据。临床表现常落后于实际情况，往往不能及时反映。移植肾组织学检查系有创检查，一旦出现异常可能已是不可逆损害。这些指标还不能用以作为合理应用免疫抑制剂或个体化免疫抑制治疗的依据。

    要达到个体化治疗需要解决的问题是：有正确评估机体免疫状态的指标体系；移植前得知适宜于该患者的免疫抑制方案和药物需要量；维持疗效和不良反应间的平衡与统一，达到效应最大化和不良反应最小化以及使药物间的互相作用影响向有利的方向转化。近年来，人们在已应用的药代动力学基础上，对药效学(PD)、药物遗传学、药物基因组学、免疫抑制剂对免疫系统的生物学影响及免疫状态的评估等方面不断进行探索，以期逐步实现个体化治疗。

    免疫抑制剂对免疫系统生物学影响的研究是环绕各种不同药物的作用机制而展开，包括药物靶酶活性测定、对药物作用机制中间环节的评估以及反映药物附属效应而与作用机制不相关的生物学标记测定等，其中最具特异性的是药物靶酶活性测定，如钙调磷酸酶(calcinurin，CN)的活性(用于CsA和Tac)，次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)的活性(用于MMF)，P70S6激酶的活性(用于SRL)，硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)的活性(用于硫唑嘌呤)及糖皮质激素受体测定，已有根据其活性来决定初始用药量的报道。但这些还不能完全反映不同机制药物联合应用时的效应，不能提供酶被抑制后产生的不同效应的信息。CNI(CsA、Tac)的血药浓度与CN的抑制间有相关性，但有个体差异，CN活性与急性排斥反应发生率间则无明显相关关系，移植术后早期阶段CN活性与临床进程的相关性也不明。CN活性测定可能对单用CNI的免疫抑制效应有提示作用。移植前IMPDH活性的个体差异大，但与麦考酚酸(MPA)暴露及生物有效性间有良好的相关性，移植前测定可用以确定初始剂量。情况稳定的肾移植受者，其IMPDH活性稳定，可作为生物标记常规应用。对药物作用机制中间环节的评估，涉及循环细胞因子或淋巴细胞内细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素10、γ干扰素、肿瘤坏死因子α和转化生长因子β等)的合成，以及淋巴细胞增殖和T淋巴细胞活性的测定。T淋巴细胞增殖(PCNA和H-Tdr)及细胞因子合成无药物特异性，所有药物均可有相似反应。根据胞质内ATP水平评估T淋巴细胞活化亦无免疫抑制药物特异性。CD25 mRNA表达对巴利昔单抗和达利珠单抗有特异性。反映药物附属效应而与作用机制不相关的生物学标记，如淋巴细胞表面抗原表达(CD25、CD71、CD95、CDl34、CDl54)，对CsA、Tac和MMF有特异性。

    应用植物凝集素刺激CD4+细胞促有丝分裂后，细胞内ATP的增殖量与临床进程有良好的相关性，对确定免疫应答反应的程度有帮助，ATP增殖量低(<225 ng／m1)提示为感染高危险性，增殖量高为排斥反应高危险性，是可应用的细胞免疫应答生物标记。其他反映淋巴细胞活化和增殖的生物学标记也已作为评估免疫抑制程度的指标。活化T淋巴细胞核因子调节基因测定能反映机体免疫反应，在血药浓度相似的情况下，低表达提示免疫抑制效应高，易出现免疫抑制过度和毒性反应。由于上述指标测定方法复杂，常规检测受限，已报道的结果均为单中心经验，尚需多中心、大样本量的检测验证。

    药物体内处置及其效应的差异与遗传因素有关，药物遗传学和药物基因组学已用于这方面的研究。药物遗传学是通过单一基因，而药物基因组学是通过基因组的基因多态性和药物PK、PD间的关系，了解机体对药物的影响和反应，从而有利于确定免疫抑制药物的初始剂量，预示不良反应发生的危险性以及调整药物维持剂量。大多数已发表的资料集中在有限的药物代谢酶、药物转运体的编码基因单核苷酸多态性(SNP)研究，小部分集中于药物靶点，如TPMT用于硫唑嘌呤(Aza)，细胞色素P450(CYP3A／CYP3A5)基因、多药耐药基因(MDR)及药物转运体P糖蛋白(P-gp)用于CNI及SRL。CYP3A5 SNP对Tac更具重要意义，而对CsA则相关性差，但MDRl基因型能提示CsA的肾毒性。有报道，肾移植术后2年半，在CsA剂量和血CsA浓度谷值相同情况下，接受3435TT供肾的肾毒性发生率为40％，而接受3435CC或3435CT供肾的肾毒性发生率为10％。大多数MPA的药物遗传学研究集中于代谢酶和药物转运体，如尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、IMPDH和多药耐药相关蛋白(multidrug resistence-associated protein，MRP)的SNP，其中UGTlA9、IMPHD2及MRP2最为主要。遗传学背景对药代动力学和药效学的影响一定程度上能解释个体差异的原因。但由于报道结果不完全一致，显示阳性结果研究的样本数量不足，研究设计、方案与评估方法有差异，尚无具有普遍意义的指标体系；药物联合应用和多基因的影响问题亦未充分阐明。为此，开展大样本量和方案统一的研究以及怎样从复杂的研究过渡到临床应用，是今后努力的方向。此外，目前报道的药物遗传学研究结果，绝大多数是西方国家资料，由于种族差异，我国人群与西方国家人群的遗传背景差异较大，需结合我国人群的具体情况深入研究。

    个体化免疫抑制治疗是提高长期效果的重要因素，是今后努力方向，但任重而道远。在充分了解机体免疫状态的基础上，通过对个体的药代动力学、药效学、药物遗传学、药物基因组学和免疫抑制剂对免疫系统的生物学影响研究，有可能达到个体化免疫抑制治疗。当前应结合我国国情开展多中心、大样本量研究，在制订规范化方案基础上，进一步研究有效的免疫生物学、药物遗传学和药物基因组学指标，建立有效易行的评估体系，在真正意义上实现提高长期效果和改善生活质量这一宏伟目标。
参考文献 略

来源：《中华器官移植杂志》 2010年3月 第31卷 第3期

大光

再论免疫抑制剂的合理应用
谭建明
作者单位：南京军区福州总医院  福建省移植生物学重点实验室


    外科技术的成熟，移植免疫学、免疫抑制剂和器官保存技术的发展，使器官移植由梦想变成了现实。半个多世纪以来，器官移植已成为救治器官功能衰竭最有效的措施，挽救了数以百万计患者的生命。其中，不断推陈出新的免疫抑制剂，由最初单一的硫唑嘌呤发展到目前包括免疫诱导在内的五大类几十个品种，为移植医生提供了有力武器，显著提高了器官移植的成功率，显著改善了移植物的存活率。

    尽管拥有现代免疫抑制剂的器官移植近期效果明显提高，但远期效果并未得到同步改善。两个主要影响移植物长期存活的问题，仍然没有改变：一是排斥反应，二是感染，特别是条件感染。多年来，我们知道这两个问题相互关联，并与免疫抑制药物相关。近几年，这种关联看起来比以前想象的更加紧密。因此，处理好排斥反应和感染之间的关系，合理应用免疫抑制剂至关重要。

    一、重视免疫抑制剂的不良反应，寻找合理的联合用药方案

    连续10年的病理活检证实了长期免疫抑制维持治疗中钙调磷酸酶抑制剂(CNI)对移植肾的毒性损害作用，其所致的不良反应如高血压、高血脂、糖尿病和药物性肝肾毒性等，都可导致慢性移植物功能障碍和心血管疾病，是影响移植物长期存活的主要原因之一。本期刊出的四川大学华西医院的文章探讨几种常用免疫抑制剂对受损的肾小球系膜细胞增殖的影响，在体外损伤模型(肾小球系膜细胞株HBZY-1)证实环孢素A和他克莫司能明显促进HBZY-1细胞的过度增殖。在免疫抑制维持治疗方案中，目前国内外主要依据各移植中心的临床经验而定，导致部分受者出现免疫抑制过度、感染和恶性肿瘤发生率明显增加；另一部分受者因免疫抑制不足而出现排斥反应。如何使免疫抑制剂这把双刃剑向有利的方向转化，即免疫抑制效应最大化和不良反应最小化，需要寻找最佳的联合免疫抑制方案。鉴于免疫抑制剂明显的不良反应，一个时期内，欧美等学者纷纷开展撤减CNI或激素等免疫抑制方案的临床试验，有些学者甚至热衷于完全不用CNI或激素。但临床随访发现，排斥反应发生率有明显增加的趋势，存在安全隐患。我国移植工作者，在老一辈专家的指导下，慎重对待临床已应用了20多年的CNI或激素撤除问题，中华医学会器官移植学分会多次组织专家讨论达成了主要免疫抑制剂临床应用专家共识，坚持以国情为主的低剂量CNI或激素方案。最近的Symphony研究结果证实了我们长期以来应用专家共识达成的免疫抑制剂应用经验与体会。

    国际多中心协作组Symphony研究结果显示，在比较了标准剂量和低剂量CNI或低剂量西罗莫司四种不同组合的免疫抑制方案后发现，在应用抗CD25抗体诱导治疗下，低剂量他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联方案效果最好。

    二、从经验性用药过渡到个体化用药

    个体化免疫抑制剂应用是临床追求的目标，达此目标需要加强移植受者免疫状态的研究。近期的研究显示，移植受者的细胞因子及其受体的基因多态性类型与细胞因子的释放量密切相关，并最终决定激活的免疫反应类型。高分泌型者需要更强的免疫抑制，而低分泌型者免疫抑制剂用量可明显减少。同时，采用细胞因子及其受体单核苷酸多态性(SNP)芯片，可以筛选出移植物排斥反应的易感基因、激素抵抗性排斥反应易感基因和移植术后感染易感基因，有望构建移植排斥反应或感染的预测模型。最新的细胞免疫功能检测Cylex公司Immuknow技术通过生物发光法测量植物血凝素刺激后的全血CD4+T淋巴细胞内ATP含量的变化，可以直接反映移植受者的细胞免疫功能状态，是目前国内外较为公认的客观指标。Immuknow检测到的CD4+T淋巴细胞ATP含量≤238 ng/ml可作为感染界值，≥482 ng/ml可作为排斥界值，尤其是当≤150 ng/ml时，感染的风险极大，可完全撤除免疫抑制剂。期待通过建立和完善移植受者免疫状态临床评价指标，指导临床免疫抑制剂的应用，实现个体化用药方案。

    三、关注免疫诱导治疗

    根据抗原刺激和机体免疫应答机制，移植早期预防免疫排斥反应至关重要。鉴于大剂量免疫抑制剂的毒性作用，免疫诱导治疗成为早期免疫抑制方案的重要组成部分。

    用于免疫诱导治疗的药物主要包括三类，即抗CD25单抗、抗淋巴细胞(胸腺)球蛋白和抗CD52单抗，前者使用方便，几乎无不良反应，但早期免疫抑制剂通常不减量；后两类免疫抑制作用更强劲，多数出现细胞因子释放综合征，早期可以减少或延迟给予免疫抑制剂。在国外，免疫诱导治疗非常普遍，各种类型的移植采取免疫诱导治疗的比例高达80％以上。国内目前采用免疫诱导治疗多见于免疫高危人群，基于经济等原因，低危人群应用免疫诱导治疗并不普遍。本期刊出的南京军区福州总医院文章探讨了将阿来佐单抗用于肾移植受者免疫诱导治疗的有效性和安全性，结果显示术后12个月内使用阿来佐单抗者仅有7.0％发生病理证实的急性排斥反应，明显低于对照组的23.9％，而总体感染发生率为39.5％，与对照组的30.4％比较，差异并无统计学意义，两组机会性感染发生率的差异也无统计学意义，取得了满意疗效。最近进行的临床试验显示，各种来源(自体或异体)的间充质干细胞具有天然的免疫抑制作用和免疫调节作用，并且目前未显示任何不良反应，已作为免疫诱导治疗用于肾移植临床试验中(NIH临床试验登记号NCT00658073)，如获得成功，将为器官移植免疫诱导治疗提供新的策略与选择。为适应低剂量CNI的免疫抑制联合方案，建议尽可能采用免疫诱导治疗。

    四、更加重视移植受者健康保护策略等基础工作

    免疫抑制剂的应用伴随移植物终生，免疫抑制治疗是移植医生一项长期而艰巨的工作，需要极大的耐心和责任心。

    血药浓度检测是临床医生监测免疫抑制剂应用的有利工具。建议对环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯和西罗莫司等主要免疫抑制剂定期检测其浓度谷值(环孢素A加测用药后2 h浓度)，对吸收不良或延迟吸收者检测其用药后曲线下面积(AUC)。

    坚持定期随访和培养移植受者的依从性也是保证免疫抑制剂正确使用、提高移植物长期存活率十分重要的环节。基于经济原因或依从性等因素，部分移植受者自行更换、撤减，甚至停用免疫抑制剂的情况时有发生。因此，坚持不懈地做好随访教育工作，加强实施移植受者健康保护策略，是一项长期而艰巨的任务。

    总之，作为提高移植物长期存活率的重要环节，用好免疫抑制剂是一门“艺术”，通过建立和完善移植受者免疫状态与功能评价体系，更多地进行临床试验和科学地总结临床经验，实现由经验性用药过渡到个体化用药。
参考文献 略

来源：《中华器官移植杂志》 2010年9月 第31卷第9期

三肾爷

谢谢，这些知识很全面也比较详细，辛苦了楼主{:soso_e160:}