FK-506 (Tacrolimus)是1985年从Tsukubaensis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物。体外试验,其对T 细胞的免疫抑制活性比环孢素强100倍。体内试验,在多种动物实验模型中,防止排斥反应的有效剂量不到环孢素的1/10～1/100[1]。临床上FK- 506已作为主要药物,用于预防各种移植器官的排斥,也用于自身免疫性疾病的治疗。本文对FK- 506和环孢素在肾移植中的临床应用效果作一综述[2,3] 。
1 作用机制
尽管FK-506与环孢素结构不同,但它们具有相似的免疫抑制作用。FK -506 的作用主要是抑制细胞毒T 细胞(Tc) 的形成,从而防止同种排斥反应。在分子水平, FK - 506 与胞浆蛋白FKBP-12结合形成FK506-FKBP复合物,再竟争性结合Calcineurin ,抑制其活性,进而抑制钙依赖性T 细胞信号传导通道,阻止淋巴因子基因分散位点的转录。故FK- 506 能阻止T 细胞活化及T 辅助细胞依赖性B 细胞的增殖。为了阐明FK-506 与环孢素这两种药物不同的临床应用效果,人们进一步研究了它们的作用机制。结果表明, FKBP-12可与转化生长因子β(TGF-β)Ⅰ型受体结合。TGF-β1 是一种与慢性排斥相关的细胞因子[4] 。用FK - 506封闭FKBP-12 受体位点,可抑制TGF-β家族配体的信号传导。
2 药物动力学[1]
FK- 506 含有一个大环内酯结构,在胃肠道吸收迅速,吸收部位主要在空肠和十二指肠。该药可直接口服,吸收无需胆汁参与。由于受食物的影响较明显,口服生物利用度变化较大(10 %～50 %) 。因此强调在餐前1h 或餐后2～3h 服用。因口服生物利用度有明显的个体差异,在肾移植早期,应定期监测全血谷浓度,调整用量。FK - 506 为亲脂性分子,几乎不溶于水,在组织中分布较广,分布容积超过1 300L 。循环中主要分布于红细胞,全血∶血浆浓度大约20∶1 。血浆中98.8 %以上的活性物质与血浆蛋白结合,主要为血浆白蛋白和α1-酸性糖蛋白。一般认为血液中的药理学活性成分是血浆中的非结合部分。
FK- 506 主要在肝脏代谢,代谢方式为脱甲基化及羟化。只有不到1 %的原形成分经胆汁和尿液排泄。血浆半衰期为12h ,肝脏功能受损时半衰期延长。因此在肝功能不全时,为避免血药浓度过高,应适当减量。但在肾功能受损时,则不必调整用量。FK- 506 经细胞色素P450代谢。肝功能正常时,代谢产物/原药的比率为0.25 。代谢产物的免疫抑制作用弱,其毒副作用尚不清楚。该药的全血曲线下面积(area under the curve, AUC) 与全血谷值浓度
之间密切相关,提示其谷值浓度是很好的监测指标。
3 药物相互作用与药物检测
FK- 506 经肝细胞微粒体细胞色素P450 3A4同功酶系统代谢。因此,合并使用抑制或增强细胞色素P450 3A4 活性的药物,均可影响FK-506 的代谢,导致其全血浓度升高或下降。许多药物与FK-506 均可发生相互作用:咪唑类抗真菌药(如克霉唑,氟康唑,酮康唑) ,大环内酯类抗生素(如红霉素,clarithromycin) ,达那唑(danazol) ,洛赛克,钙通道阻滞剂(如硫氮罩酮,异搏定) 均可抑制其代谢,使血药浓度升高。利福平,异烟肼,卡马西平,丙咪嗪等,则使血药浓度降低。甲基强的松龙既可以增加又可以降低其代谢。最近研究资料表明, FK- 506 联合应用霉酚酸酯(MMF)可增加MMF 的血药浓度。因此,FK- 506 与这些药物联合应用时,应检测血药浓度,必要时适当调整剂量。
应用FK- 506 时,测定其谷值浓度很有必要。可采用单抗微珠酶联免疫吸附试验测定(monoclonal antibody2based microparticle enzyme immunoassay ,MEIA , 一种EL ISA 方法) 或采用高效液相色谱(HPLC) -质谱检测仪(MS) 检测。HPLL- MS 检测还可测定其代谢产物的含量。与用药剂量相比FK- 506 谷值浓度与副作用之间有更好的相关性。在抗排斥治疗早期,理想的谷值浓度为8～15 μg/L ;在控制排斥后的稳定阶段或作为一种主要的免疫抑制剂, FK- 506 的谷值浓度应维持在4～10μg/ L 。
4 临床研究
4. 1 预防排斥 日本、美国及欧洲多个研究中心对以FK- 506 及环孢素为主要药物用于肾脏移植的免疫抑制方案进行了对照研究[5～8] 。1991 年及1993 年分别报道54.3 %及63.8 %的患者在服用FK-506 后12 周内不发生急性排斥。美国最初也作了两组对照研究。一组研究评估了以FK- 506 与以环孢素为主要免疫抑制剂的这两种治疗方案的疗效及其耐受性;另一组比较了FK - 506 联合小剂量皮质醇加用或不加用硫唑嘌呤(“二联”与“三联”) 的临床疗效。第一组研究表明, FK - 506 防治急性排斥明显优于环孢素。随访期间的人存活率分别为96 %和89 % ,移植肾存活率分别为80 %和79 %。上述二联与三联疗法在防治急性排斥及人/ 肾存活率方面均无显著差异。
为确定FK - 506 发挥最大疗效和最小毒性的谷值浓度,美国学者对130 例肾移植患者进行了为期6 周的研究[7] 。结果证实FK-506 组急性排斥发生率明显低于环孢素组( 14 % vs 32 % , P =0.048) ,毒副作用的发生率随着血药浓度的增加而增加。研究显示, FK - 506 谷值浓度应该维持在5～15μg/ L 。欧洲的一组为期6 周的多中心随机化研究发现,FK- 506 治疗组急性排斥发生率明显低于环孢素组,分别为19.4 %和31.3 %。FK- 506 的起始用量为0.3 mg/ ( kg·d) ,随后根据理想的谷值浓度(10～12μg/ L) 调整剂量。
根据前期临床研究的药效和剂量,欧洲及美国分别进行了为期12 个月的大规模多中心随机化对照研究[2 ,3 ] 。欧洲研究在7 个国家15 个中心进行,涉及448 例肾移植患者,年龄18～72 岁。患者按2∶1 的比例随机分为FK- 506 治疗组( n = 303) 和常规环孢素治疗组( n = 145) 。美国多中心研究涉及412 例患者,也随机分为FK - 506 治疗组( n = 205)及环孢素组( n = 207) 。欧洲研究中,口服FK - 506的起始剂量为0.26 mg/ (kg·d) ,环孢素为6.9 mg/(kg·d) 。然后根据全血谷值浓度调整剂量。FK -506 与环孢素谷值浓度前3 个月分别为10～20μg/L 及100～300μg/ L ,后3～12 个月进一步减至5～15μg/ L 和100～150 μg/ L 。两组硫唑嘌呤及皮质醇的剂量相同。美国研究组前3 个月FK - 506 的剂量为0.2 mg/ (kg·d) ,谷值浓度为10～25μg/ L ,环孢素剂量为9.2 mg/ (kg·d) 。所有患者都接受抗淋巴细胞抗体诱导,并采用硫唑嘌呤和皮质醇治疗。
两个研究组均报道, FK - 506 治疗组活检证实的急性排斥发生率明显降低。欧洲研究组还发现FK- 506 治疗组耐皮质醇的急性排斥发生率也显著下降。另外,排斥发作时FK - 506 治疗组对抗免疫抗体的需求也明显减少(美国研究组: 10.7 %比25.1 % , P < 0.001 ;欧洲研究组:7.9 %比17.9 % , P= 0.003) 。两个研究组两种疗法的人/ 肾存活率均相似。美国研究组还发现FK - 506 治疗组移植肾丧失率有下降趋势(4.9 %比9.2 %) 。
4. 2 急性排斥反应的治疗 急性排斥的治疗常需加用其它免疫抑制剂,如大剂量皮质醇、ATG、ALG及OKT3 。但有些患者采用上述治疗仍无反应。近年来研究表明,FK - 506 能有效逆转常用免疫抑制剂无效的难治性排斥[9 ] 。
4. 2. 1 难治性排斥反应的治疗 FK- 506 可用于对环孢素无反应的排斥治疗。美国匹兹堡小组[9 ]报道,1989 年7 月至1993 年2 月间用FK - 506 治疗77 例应用环孢素后出现排斥的患者,其中61 例(79 %) 曾至少试用过一个疗程的抗淋巴细胞制剂治疗,所有患者都经肾活检确诊为急性细胞性排斥,而且20 例同时伴有血管性排斥。经FK - 506 治疗后,57 例(占74 %) 获得成功,移植肾13 个月后均有功能存活。18 例(23 %) 严重排斥的患者改药时已接受透析,其中9 例患者排斥反应逆转。其他学者也有类似的报道,治疗的有效率为82 %～85 %。这些患者绝大多数接受过大剂量皮质醇或(和) OKT3治疗,但只是在采用FK - 506 后,顽固性排斥才得以逆转。据Woodle 等报道,82 %的患者14 天内排斥得到逆转,9 个月的统计资料表明人/ 肾存活率分别为92 %和84 %。Kliem 等[10 ] 也发现, FK - 506对19 例移植肾难治性排斥患者有效。其中10 例曾接受过OKT3 治疗。且发现无论是否接受过OKT3治疗,肾功能改善率基本相近,分别占89 %和80 %。提示FK- 506 可有效地代替OKT3 ,用于对皮质醇不敏感的排斥反应的治疗。但是,一份来自瑞典和丹麦的回顾性资料,结果却不太理想。32 例患者改用FK- 506 治疗,平均随访46 周,人存活率97 % ,移植肾存活率仅59 %。其中21 例因难治性排斥改用FK - 506 者,移植肾存活率为52 % ,4 例慢性排斥者肾存活率为50 % ,环孢素中毒者肾存活率为83 %。但该组患者改用FK - 506 时,血清肌酐水平明显高于匹兹堡小组。提示在排斥过程中改药时间太晚。因此认为如果尽早改用FK - 506 ,成功率可能会提高。关于改用FK- 506 的方法,如果患者无排斥,尤其是因环孢素副作用而改用FK - 506 者,给药方法为0.1 mg/ kg ,2 次/ d。有明确排斥的重危患者,通常为0.1～0.15 mg/ kg ,2 次/ d。其他患者0.2 mg/ (kg·d) 。因胃肠道吸收较好,没有必要静脉给药。有人对肾移植术后接受心脏手术的患者反复经胃肠道给药获得较好疗效。静脉给药,血药浓度难以控制,尤其是肝移植患者。如果确有必要静脉给药(如心脏手术后) ,用药剂量应减少到总量的1/ 5 ,24h 连续给药。
上述所有这些研究均已发现,应用FK - 506 成功控制对皮质醇或(和) OKT3 抵抗的急性排斥后,肾功能将长期稳定[9 ,10 ] 。关于间质性排斥与血管性排斥在组织学上应用FK - 506 的指征问题,Jordan 等[9 ]的资料显示,对激素抵抗的急性间质性排斥,FK-506 治疗缓解率为85 % ,对激素抵抗的急性间质性及血管性排斥缓解率为65 %。Kliem等[10 ]报道在对激素抵抗的排斥中血管性排斥与间质性排斥疗效相仿。但他认为对于无多种疾患的年青患者,当出现严重的间质性排斥或(和) 血管性排斥时,倾向于应用抗免疫抗体如OKT3 。
4. 2. 2 儿童移植肾排斥的治疗 匹兹堡小组也报道24 例儿童肾移植患者改用FK-506 治疗获得成功[9] 。其中19 例为难治性排斥的患者,改药后1 年和2 年的移植肾存活率分别为75 %和68 %。据认为治疗成功率为74 %。4 例因蛋白尿换用此药者,有2 例获得成功。也有4 例患者停用了皮质醇。自1990 年起,在德国汉诺威FK - 506 也成功地应用于移植肾的挽救治疗。11 例患儿(12 次移植) 平均816 岁,分别因为对皮质醇抵抗排斥( n = 8) ,慢性排斥( n = 2) 及环孢素中毒( n = 1) 换用FK - 506 。改药时8 例移植肾无功能,改药后12 例移植肾有8 例肾功能稳定。FK - 506 也成功地应用于在使用环孢素基础上出现的对OKT3 抵抗的排斥,9 例肾移植患儿7 例有效。
4. 2. 3 胰肾联合移植中排斥的治疗 近几年尽管胰肾联合移植( simutaneous pancreas/ kidney , SPK)成功率有所改善,但急性排斥发生率仍然较高。研究发现,应用FK - 506 结果令人满意。在匹兹堡,96 例患者(77 例胰肾联合移植,12 例单纯胰腺移植,7 例肾移植后胰腺移植) 都改用FK - 506 ,所有这些患者此前在应用环孢素及强的松的基础上均至少出现过一次排斥。换用FK - 506 后,1 年移植物存活率84 %( SPK 90 % ,单纯胰腺移植58 % ,肾移植后胰腺移植71 %) ,1 年人存活率96 %。因而认为,改用FK - 506 后,三种方法的人/ 移植物存活率均得到明显的提高[11 ] 。
5 副作用[2 ,3 ]
肾脏受损、神经系统损害、糖代谢紊乱、感染及肿瘤等并发症是免疫抑制治疗过程中令人烦恼的问题。欧洲研究显示,由于药物副作用造成的过早停药,FK- 506 组占16.5 %(50/ 303) ,环孢素组仅占2.8 %(4/145) 。这可能是由于初期用药剂量过大所致。目前倾向于小剂量低谷值浓度用药,相信其副作用将有所减少。一般来讲在肾移植中应用FK -506 的副作用与肝移植相近。FK - 506 尽管初期用药剂量大,目标谷值浓度高,但与环孢素相比有它潜在的优势。用药过程中不会出现环孢素治疗中常见的粉刺、牙龈增生、多毛症等。相比之下用药过程中血清胆固醇偏低,血压也偏低。
5. 1 心血管疾患 欧洲研究显示, FK - 506 组和环孢素组心血管疾患的总发生率分别为29.4 %和26.9 % ,并无显著性差异。术后早期心绞痛在FK- 506 组明显增加,而心律失常在环孢素组较为常见,两组之间心肌梗塞发病率比较接近[2 ] 。
FK- 506 治疗时,室壁或室间隔增厚性心肌病也偶有发生。在使用FK - 506 的患儿( < 5 岁) 中已发现5 例这种情况。他们的FK - 506 谷值浓度超过了推荐的最大值,高达40 μg/ L 。改用环孢素后,绝大部分患儿有所恢复。这种现象的发病原因可能是多方面的,尚未发现与FK - 506 有直接联系。
5. 2 对肾脏和血压的影响 FK - 506 对肾脏的影响,一般认为是改变了前列腺素代谢、细胞膜脂质过氧化及增加了内皮素分泌的结果。原位肝移植患者接受FK- 506 治疗后,有效肾血浆流量减少,肾小球滤过率下降。其肾毒性所致的肾脏形态学改变及临床表现与环孢素一致。典型表现之一是结节样小动脉透明变性。但肾移植患者药物所致肾损害与移植肾免疫性排斥很难区分。研究发现FK - 506 与环孢素所致的肾损害发病率相近。
据欧洲多中心肾脏研究报道, FK - 506 治疗组血肌酐( SCr) 升高患者所占比例,明显高于环孢素组(35 %比20 % , P < 0101) 。但平均SCr 水平两组无显著差异。两组之间肾小管坏死发生率(20.8 %比16.6 %) ,中毒性肾病发生率(10.2 %比4.8 %) 和需要透析治疗者(44.9 %比41.1 %) 均无差异。FK- 506 相关的肾损害与血药浓度升高密切相关。据Kliem 等[10 ]报道,31 例成功应用FK - 506 控制排斥的肾移植患者,平均随访76 周,肾功能长期稳定,也未发现在肝移植受者中所见的慢性肾毒性征象。
据报道,应用FK-506 后个别患者发生溶血性尿毒综合征(HUS) 。但也有报道,用FK - 506 代替环孢素可缓解HUS。
FK- 506 和环孢素两组之间高血压的发生率无显著差异。但肾移植术后FK - 506 组需要降压药治疗者较环孢素组明显减少。心脏移植或肝移植结果也类似。一组前瞻性研究,比较了接受FK -506 与环孢素治疗的肾移植患者持续24h 不卧床血压监测及降压治疗情况,结果发现FK - 506 组仅13 %的患者需加用降压药以稳定血压,而环孢素组则占70 %( P < 0.01) 。体内及体外实验研究显示,FK- 506 对外周血管内皮细胞功能及对血管阻力介质释放的影响均比环胞素小。这可能是接受环孢素治疗者血压偏高的原因。
5. 3 神经系统功能紊乱 欧洲多中心研究显示,FK- 506 组震颤的发生率明显高于环孢素组(34.7 %比11.7 % , P < 0.001) ,但随剂量的减少症状可以缓解; 失眠( 23.8 % 比26.2 %) 及头痛(20.5 %比13.8 %) 的发生率两组相近[2 ] 。美国多中心研究报道,FK - 506 组震颤的发生率也明显升高(54.1 %比33.8 % , P < 01001) ,倘若剂量减少,神经系统症状可以缓解[2] 。
5. 4 糖代谢紊乱 根据欧洲多中心肾脏研究,从未接受胰岛素作为基础治疗的患者,连续应用胰岛素30 天以上,为新发胰岛素依赖性糖尿病。此类患者FK - 506 组为8.3 % , 环孢素组为2.2 % ( P <0.001) 。这些患者多半对胰岛素的需求是暂时的,12 个月后FK - 506 治疗组仅5.3 %的患者继续接受胰岛素治疗,环孢素治疗组为2.2 %。FK – 506全血浓度增加与术后糖尿病的发生相关。降低FK- 506 血浓度后,70 %患者的高血糖得到改善。美国多中心研究发现,FK - 506 组术后糖尿病的发生率为19.9 % ,环孢素组为4.0 %( P < 0.001) 。部分患者可以逆转。尽管FK- 506 有致糖尿病作用,但胰肾联合移植后不需要依赖外源性胰岛素[11 ] 。154例胰腺移植的患者接受FK - 506 作为主要免疫抑制剂治疗,无一例出现糖尿病。
由于绝大多数患者加用类固醇治疗,依据临床观察结果下结论比较困难。一组资料报道,胰腺移植发生急性排斥后接受FK - 506 及类固醇治疗的患者糖尿病的发病率为5 % ,当这些患者改用环孢素后半数可以逆转[11 ] 。
关于应用FK - 506 患者的糖尿病的发生机制,大鼠的动物模型显示,β细胞的胰岛素分泌减少,这种情况是可逆的。临床观察也支持这一观点。回顾性研究显示,β细胞的形态学改变表现为细胞的空泡形成及脱颗粒。但在大多数动物模型中,撤退FK- 506 后这种表现是可逆的。进一步研究显示,FK- 506 引起的移植后糖尿病可能是胰岛素分泌减少,抵抗增加或药物对β细胞的直接毒性所致。这种糖尿病的分子学水平的发病机制尚待进一步研究。
5. 5 胃肠功能紊乱及肝脏损害 欧洲多中心肾脏研究发现,尽管两组恶心、便秘、消化不良和呕吐的发生率略有差异,但FK- 506 治疗组腹泻发生率明显增加。美国研究显示,两组腹泻和恶心的发生率十分接近,FK - 506 组分别为43.9 %及37.6 % ,环孢素组分别为40.6 %及36.2 %。胃肠和肝脏的副作用,如营养不良、肌肉萎缩、体重减轻及肝脏毒性在肝移植患者中偶有报道。减药或停用FK - 506后症状消失,肝功能恢复正常。
5. 6 感染并发症 欧洲多中心研究报道,感染是最常见的并发症( FK - 506 组为75.6 %、环孢素组为75.2 %) 。其中巨细胞病毒(CMV) 感染( FK - 506组13.5 % ,环孢素组16.6 %) ,卡氏肺囊虫(2.0 % ,0 %) , 曲霉菌( 1.3 % , 0 %) , EBV 感染( 0.7 % ,0.7 %) 。美国多中心肾脏研究报告,感染总发生率相似( FK - 506 组72.2 % , 环孢素组75.8 %) 。Kliem 等[12 ]报道,由于首批接受治疗的患者卡氏肺囊虫发病率明显增加,此后他们对激素难治性排斥的患者,在应用FK - 506 (初始平均计量为0.13mg/ kg·d - 1) 的同时,预防性使用抗生素及抗病毒药物,效果良好。相反,另一组研究使用FK - 506 的平均剂量为0.13 mg/ (kg·d) 。平均随访13.9 个月,6 例死亡(占7.8 %) ,其中明确死于感染者2 例,并发现3 例严重的CMV 感染及1 例细菌性肺炎[9 ] 。
关于CMV 感染,一般认为导致CMV 感染的高危因素是CMV 阳性供体对阴性受体的移植。根据多中心研究结果,应用FK - 506 与应用环孢素相比,两组1 年内CMV 感染率无显著差异。关于预防用药, Kliem 等认为,对常规应用类固醇,环孢素及MMF(MMF 通常剂量2 g/ d ,高免疫患者为3 g/d) 的高危人群需预防用药。也有人在应用抗免疫抗体的同时,常规应用更昔洛韦。
5. 7 恶性肿瘤及术后淋巴细胞增生性疾病(PTLD) 在欧洲研究的第一年随访中,恶性肿瘤(不包括淋巴瘤) FK- 506 组占1.0 %(3/ 303) ,环孢素组占1.4 %(2/ 145) 。美国研究也报告恶性肿瘤(不包括淋巴瘤) FK- 506 组为1.0 %(2/ 205) ,环孢素组为1.5 %(3/ 207) 。
PTLD 是以B 淋巴细胞增生为主的疾病,与血清EB 病毒( EBV) 供体阳性受体阴性有关,尤其是免疫抑制过度时更易发病,常见于青少年。此时B淋巴细胞对EBV 反应性增生,而正常T 细胞对B细胞的控制作用丧失。欧洲及美国的多中心研究显示,FK- 506 组与安慰剂组PTLD 或淋巴瘤的发病率相近[2 ] 。欧洲研究报道淋巴瘤发病率分别为1.0 %和0.7 % ,美国研究PTLD (包括淋巴瘤) 发病率为1.5 %和2.4 %。应用MMF 发生淋巴细胞增生性疾病比应用硫唑嘌呤增高1 倍。联合应用FK- 506 及MMF 时PTLD 的发病情况尚未见报道。估计发病率可能与剂量有关。人们发现MMF 用量3 g/ d ,病毒感染率明显增加(可能为EBV) 。Cox等[13 ]对肝移植患者随访发现,5 岁以下应用FK -506 的患儿(移植时EBV 血清学检查阴性) ,有症状的EBV 感染者占37.8 % , PTLD 者占18.9 %。而环孢素组EBV 感染及PTLD 分别仅占13.2 %及2.9 %( P < 0.02) 。Shapiro 等[9 ]对1989～1995 年间69 例儿童肾移植患者进行研究,用FK- 506 者PTLD 发病率为10 % ,而最后40 例中仅有2 例发生PTLD (5.5 %) ,所有患儿均治疗成功,无移植肾丧失。作者同时注意到随着FK- 506 剂量调整经验的积累,避免过度免疫抑制,PTLD 发生率亦随之下降。
6 临床应用前景
目前的研究焦点主要集中在免疫抑制剂的新的联合应用上。如将FK - 506 与MMF 联合应用和环孢素与MMF 联合应用进行比较,以进一步减少急性排斥的发生率。另外,也有研究对照观察FK- 506 与OKT3 联合应用对耐激素的难治性急性排斥的疗效。FK - 506 应用于早期耐激素的急性排斥也获得相应的疗效。欧美研究的长期用药效果也在观察中。这些结果将有助于确定应用该药降低移植肾早期急性排斥的发生率是否也能降低慢性移植肾功能异常(慢性排斥) 的发生率,提高肾移植的远期疗效。换用FK - 506 后对以环孢素为基础免疫抑制剂的情况下出现的慢性排斥是否有效;采用理想的FK- 506 剂量是否能使环孢素相关的副作用如高血压、高血脂等得到彻底的改善。这些问题均有待于进一步研究。
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