《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》免疫抑制部分对我们的启示

大光

《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》
免疫抑制部分对我们的启示
作者：陈江华　何强
作者单位：浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2010年8月 第4卷第3期


    自1954年首例临床成功的肾移植以来，肾移植作为慢性肾功能衰竭患者最理想的肾脏替代疗法，在全球范围内迅速推广。随着手术技术的成熟和新型免疫抑制剂的应用，肾移植的近期存活率提高很快，国内大中心1年移植肾存活率已普遍超过95%，但是肾移植的远期存活情况仍然很不乐观。要提高肾移植的远期存活率，牵涉到很多环节。就免疫抑制剂而言，临床期待抗排斥反应作用更强、不良反应更少或更特异的新型的免疫调节剂的应用，但目前更切实可行的策略应是发掘现有免疫抑制剂的潜力，合理应用以提高疗效、减少不良反应。

    KDIGO组织2009年11月出台的《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》(以下简称《指南》)共有5个部分，其中免疫抑制治疗作为第一部分，突显了合理应用免疫抑制剂的重要性。该《指南》有两个特点：首先，它是肾移植领域第一个基于循证医学证据的临床实践指南，既往肾移植领域以美国和欧洲为代表的两个著名的指南，均仅基于专家观点，而缺乏对历年循证医学证据的收集，这与当时肾移植领域的循证医学证据非常缺乏有关；其次，《指南》定位于全球，兼顾了发达国家和发展中国家不同经济基础和医疗水平的肾移植临床实践，因此会比以前的指南对我国的肾移植临床工作更有参考价值。结合我国肾移植临床现状，以下几个方面对我们颇有启示。

1 应重视我国肾移植领域循证医学证据的积累

    《指南》全文有198条条款，但证据等级为A(优)的条款仅4条，仅占2%，证据等级为B(良)的条款仅27条，也仅占13.6%；但在免疫抑制部分，证据等级为A的条款有3条，证据等级为B的条款有10条。以上统计提示：虽然目前肾移植领域高质量的循证医学证据比例远低于心血管、内分泌等学科领域的临床实践指南，但相对而言免疫抑制方面是肾移植领域高质量临床证据的汇聚点。我国累积肾移植数量已位居国际前列，但是高质量的循证医学证据非常欠缺。目前我国器官移植通过卫生部的准入管理，逐步实现了规范化发展，开展肾移植的单位均为有较好科研基础的大型综合性医院，每例肾移植也必须在网络直接登记申报。因此在我国肾移植领域，尤其免疫抑制方面开展大型、多中心、随机对照研究的条件已成熟，可以更好地探索适合国人的免疫抑制治疗方案。《指南》中许多低证据等级的条款、未分级的条款，以及每个小节最后推荐的研究方向可能成为我国循证医学研究的切入点。

2 应重视免疫抑制剂的性价比及个体化用药，降低治疗费用

    肾移植是治疗终末期肾病效果最佳和相对治疗费用最低的方法。但是肾移植后长期服用免疫抑制剂的费用还是让许多受者，尤其是发展中国家的受者望而却步。临床上有部分已存活20年以上的受者，长期仅应用少量激素和硫唑嘌呤，仍能维持良好的移植肾功能。目前新型免疫抑制剂越来越多，但费用往往较昂贵，我们在选择药物时，要重视这些新药与经典药物比较的循证医学证据，不选最贵的，而选择对该受者最适合的药物或方案。

    《指南》专门设置了一节讨论如何降低肾移植受者的免疫抑制治疗费用。其中以下几方面的观点值得我们参考：
    (1)肾移植的总体费用和受者生活质量要优于透析，我们应尽量考虑降低药品费用，让患者做得起移植；
    (2)对非排斥反应高危患者，限制应用生物制剂诱导治疗；
    (3)对低危患者，可考虑将吗替麦考酚酯类制剂切换为硫唑嘌呤；
    (4)可使用酮康唑或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂来减少钙调磷酸酶抑制剂(calcineur ininhibitor，CNI)的用量；
    (5)可使用经过验证具有生物等效性的仿制药。

    由于药物吸收等原因，移植后早期抗原呈递阶段单纯应用口服免疫抑制剂难以发挥完全的免疫活性，此时生物制剂诱导的即刻效应就显得尤其重要。《指南》对临床常用的两大类生物制剂：IL-2受体拮抗剂和淋巴细胞清除剂的临床应用证据进行分析，总体结论是IL-2受体拮抗剂对不同类别的肾移植受者均可降低排斥反应风险，且副作用轻微；而对于淋巴细胞清除剂因有一定的副作用，排斥反应高危人群获益更明显。因此《指南》建议：对经济困难的非排斥反应高危患者，限制应用生物制剂诱导治疗，从而降低医药费用，使患者做得起移植。
    结合我国肾移植临床，应注意以下两点：(1)参考《指南》，避免生物制剂尤其是淋巴细胞清除剂的滥用，以控制移植总费用；(2)要及时评估筛查排斥反应高危人群，避免应该诱导治疗的患者漏诊。
    同时对急性排斥反应高危人群的定义为：(1)HLA不匹配数多；(2)年轻受者；(3)接受老年供肾者；(4)非洲裔美国人；(5)群体反应抗体阳性(>0)；(6)存在供者特异性抗体；(7)血型不匹配移植；(8)移植肾功能延迟恢复；(9)冷缺血时间大于24h。
    近年来我国相关研究还发现：部分免疫分子水平、细胞基因多态性等也与急性排斥反应密切相关，因此我们应完善移植前后检查，及时筛选出排斥反应高危人群，合理应用诱导治疗，达到提高疗效、降低治疗费用的目的。

3 正确认识CNI和激素的作用和地位，用好经典免疫抑制剂

    CNI和激素作为经典免疫抑制方案的重要组成部分，奠定了肾移植成功的基石，但是长期应用大剂量激素会导致高血压、糖尿病、骨质疏松等不良反应，长期应用CNI会导致肾毒性，因此长期应用CNI和激素可能影响受者和移植肾的长期存活率。目前，国际和国内都趋向于应用新型免疫抑制剂，而减少甚至避免应用CNI和/或激素，但这些方案都尚未成熟，其安全性尚需要进一步验证，盲目照搬，反而会增加排斥反应和移植肾失功的风险。

    《指南》对CNI的使用强调以下几点：
    (1)肾移植的免疫抑制方案仍推荐包含CNI的联合用药方案，并不建议停用，除非出现活组织检查(以下简称活检)证实的慢性移植物损伤或CNI肾毒性组织学改变；
    (2)移植后应及时应用CNI以及时达到治疗浓度，不必等到移植肾功能恢复才开始使用；
    (3)应及时监测CNI血药浓度，早期未达到目标血药浓度时，建议至少隔日检测1次，当患者病情变化、移植肾功能减退和可能影响CNI血药浓度的药物调整时均应该及时监测CNI血药浓度。
    上述观点基于循证医学证据。理论上，CNI越早到达有效血药浓度其预防排斥反应作用越有效。但是也有观点认为术后早期应用CNI可能增加移植肾功能延迟恢复的发生和加深其严重程度。目前已有8个随机对照研究证实：早期或延迟应用环孢素并不影响急性排斥反应发生率，移植肾失功率和移植肾功能方面也没有差异。因此早期及时应用环孢素并无害处。

    不同的CNI如何选择呢?最近的一项meta分析总结了肾移植领域比较环孢素与他克莫司药效的随机对照研究，这些研究一致认为应用他克莫司急性排斥反应发生率更低，移植肾存活延长。但是应用他克莫司移植后新发糖尿病的风险有增加。2007年底《新英格兰医学杂志》发表的Symphony研究也表明，不应用CNI的低剂量西罗莫司组与应用CNI方案相比并无明显优势。所以，至少在目前的临床条件下，CNI的地位还不能被完全替代，盲目地采用无CNI方案或低剂量免疫抑制方案，往往弊大于利。

    《指南》对肾移植受者激素避免(steroid avoidance)和激素撤除(steroid withdrawal)的取舍也比较慎重，仅建议对低风险并接受诱导治疗的肾移植受者在术后1周内可停用糖皮质激素，如果肾移植后应用糖皮质激素已超过1周的受者建议不要停用。以上观点建立在近年3个早期激素撤除的随机对照研究结果基础上；总体而言，针对激素避免和激素撤除合理性的循证医学证据还不够充分。我们建议对中国肾移植受者不要盲目停用激素，而应该先评估患者的排斥反应风险和移植后新发糖尿病、高血压、高脂血症、骨质疏松等风险谱，个体化裁剪激素用量，以最大程度发挥激素的优势，避免或延缓激素相关毒副作用的发生。

4 应重视移植肾活检，提高移植后排斥反应诊治水平

    《指南》作为一个向全球(包括发展中国家)推荐的指南，非常强调移植肾活检的重要性。在“急性排斥反应的治疗”一节指出发生急性排斥反应时，在不延误治疗的前提下，应在治疗前先行移植肾活检，同时明确了亚临床排斥反应、临界性排斥反应和抗体介导急性排斥反应的定义并给出治疗建议。在“慢性移植物损伤的治疗”一节推荐对不明原因的移植肾功能减退的受者均应行移植肾活检，以发现潜在的可治疗的病因。我们都知道排斥反应是宿主对移植物的免疫攻击，不及时治疗或治疗强度不足的排斥反应都将导致移植物损伤或失功，过度强化抗排斥反应治疗会带来一系列的毒副作用，甚至危及患者的生命。临床上很多病变如BK病毒肾病的临床表现与排斥反应类似，不通过移植肾活检在现有条件下是很难鉴别的。不同类型的排斥反应治疗方法和强度均不同，而亚临床排斥反应目前只有通过移植肾活检才能诊断。

    我国还有相当一部分肾移植中心没有常规开展移植肾活检工作，缺乏合格的移植肾病理医生，或者虽有移植肾活检，但在病理制片技术、特殊免疫标记染色、移植病理诊断标准等方面尚存在很多不足，也缺乏移植医师与移植病理医师之间的沟通，部分移植医生单纯依靠自身经验判断排斥反应并治疗，导致诊断延误，甚至危及患者生命。因此我们要充分认识移植肾活检在移植后临床的重要性，尽可能及时地行移植肾活检；通过规范化培训掌握现有病理学诊断标准，以明确诊断，避免不合理的治疗导致的风险。

    总之，《指南》免疫抑制部分立足于循证医学证据，兼顾了全球的肾移植临床现状，有理有据，简明扼要，对目前我国肾移植免疫抑制策略颇有指导意义。

参考文献 略

洋芋头

长期的免疫抑制剂的调整和维持的确是国内的一个难题。不知道这个是不是“指南”的全文？

大光

洋芋头 发表于 2012-8-27 13:17
长期的免疫抑制剂的调整和维持的确是国内的一个难题。不知道这个是不是“指南”的全文？

《指南》全文已在上文中加了链接，点击即可查看。

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