季曙明：我国肾移植受者免疫抑制策略之我见

大光

我国肾移植受者免疫抑制策略之我见
作者：季曙明
作者单位：南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2010年8月 第4卷 第3期


　　随着新型强效免疫抑制剂的问世及广泛应用，肾移植的近期存活率得到了显著提高，但远期存活率并没有明显改善，免疫抑制剂使用中的一些问题也越来越多地困扰临床。《美国移植杂志》2009年11月刊出《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》(以下简称《指南》)，对肾移植免疫抑制诱导治疗、免疫抑制维持治疗的初始用药、免疫抑制维持治疗的长期用药、减少药费支出的策略、免疫抑制剂的监测等方面给出了建设性的意见。如何结合我国的肾移植临床现状，借鉴《指南》，以提高我国肾移植受者管理的整体水平？我们就指南中涉及肾移植免疫抑制相关问题谈谈自己的看法。

1 免疫抑制诱导治疗

    《指南》推荐在肾移植术前或术中即开始进行联合免疫抑制诱导治疗，将其列入初始免疫抑制方案的一个组成部分，并推荐IL-2受体拮抗剂作为免疫抑制诱导治疗的一线用药。建议对具有高免疫风险的肾移植受者采用淋巴细胞清除性药物替代IL-2受体拮抗剂作为免疫抑制诱导治疗用药。

    在什么情况下需要使用免疫抑制诱导治疗是目前争论较多的问题。对存在高危或高致敏因素的患者(例如高群体反应性抗体水平、再次移植、移植肾功能延迟恢复等)使用诱导治疗的必要性已达成共识，但对无此类情况者是否应用、如何使用则认识不一。由于肾源紧缺，等待时间长，临床上较多使用不匹配供肾和边缘供肾，加上经济条件限制，最终导致排斥反应发生率高和移植效果差。在美国大约80%的肾移植受者接受免疫诱导治疗，低危患者使用抗人胸腺免疫球蛋白(ant-ithymocyte globulin，ATG)与IL-2受体单克隆抗体的效果相当；这两种药物的不良反应各有不同，但并无明显的优劣之分，应根据患者具体情况进行选择。对首次接受肾移植的低危受者，所有活体亲属供肾移植或需要推迟使用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)者，选用IL-2受体单克隆抗体比较合适；对于高致敏患者(高群体反应性抗体、高供者特异性抗体或再次移植)，HLA错配，接受的肾脏有可能发生移植肾功能延迟恢复(如接受扩大标准的供肾和/或冷缺血时间过长)，特别是有计划准备推迟使用CNI者，则选用ATG；对于老年患者、严重心肺疾病或有恶性肿瘤病史者，选用IL-2受体单克隆抗体要优于ATG。

    经过多年的临床应用证明，抗体诱导治疗可减少30%～40%肾移植后早期急性排斥反应。作者所在单位有约70%首次尸肾移植受者使用诱导治疗，并将其作为初始免疫抑制方案的一个组成部分。对具有高免疫风险的肾移植受者采用淋巴细胞清除性药物替代IL-2受体拮抗剂作为免疫抑制诱导治疗的用药。目前这一方法之所以未能作为常规治疗而在临床获得普遍应用，是因为尚无大样本研究证实它对肾移植受者和移植肾存活的效果。

2 免疫抑制维持治疗的初始用药

    目前国内普遍采用CNI联合1种抗增殖类药物加糖皮质激素的三联免疫抑制方案作为免疫抑制维持治疗的初始方案，并将他克莫司作为CNI的一线药物。《指南》建议在肾移植术前或术中即开始使用他克莫司或环孢素。国内情况有所不同：我们一般是在术后血清肌酐下降到基线水平的25%～50%以上，才给予口服小剂量他克莫司或环孢素。理论上讲，CNI越早到达有效血药浓度，其预防排斥反应作用越有效。但是术后早期应用CNI又可能增加移植肾功能延迟恢复的发生率和严重性。因此，根据术后血清肌酐水平以及血药浓度(目标浓度：他克莫司为5～10μg/L，环孢素为100～200μg/L)来调整免疫抑制剂剂量更为合理和个体化。联合使用的吗替麦考酚酯已经作为肾移植界抗增殖类药物的一线用药。

    《指南》认为如果有停用激素指征者，应在术后用药1周内停用糖皮质激素。临床上撤除激素的初衷在于长期用药将产生严重的毒副作用，例如糖尿病、高血压、高脂血症，这些因素都是导致心血管疾病的重要诱因，而心血管疾病又是导致肾移植受者死亡的重要原因。结合《指南》，我们主张中国肾移植受者不撤除激素，主要基于停药后可能会增加急、慢性排斥反应的发生率，增加移植肾丢失的风险。目前国内各大中心对激素的撤停普遍持谨慎态度，在没有严重并发症的情况下不主张完全停用激素，而倾向于小剂量维持，以最大程度发挥激素的优势，避免或尽可能地减少激素的副作用。
    雷帕霉素靶蛋白抑制剂的初始用药相对受到限制，应该等到移植肾功能恢复和手术伤口愈合之后才使用。

3　免疫抑制维持治疗的长期用药

    目前国内外最常用的免疫抑制维持治疗方案是以CNI为基础的三联免疫抑制方案，即环孢素或他克莫司联合1种抗增殖类药物如吗替麦考酚酯、西罗莫司或咪唑立宾加糖皮质激素。低剂量他克莫司联合足量吗替麦考酚酯加激素治疗方案已成为新近移植受者免疫抑制维持治疗的长期用药。由于该方案具有相对较少的肾毒性和更强的免疫抑制作用，已在全球范围内得到逐步推广。联合用药的目的是最大限度抑制排斥反应，尽可能减少药物毒、副作用，优势互补。
    由于环孢素和他克莫司具有相似的免疫抑制作用，但药物副作用不同，因此可根据受者的不同情况在两者之间相互转换。
    在下列几种情况下应当将环孢素转换为他克莫司：(1)出现环孢素无法控制的难治性排斥反应；(2)发生慢性移植肾功能减退；(3)肾移植后出现蛋白尿或低蛋白血症；(4)发生难以控制的高血压和高血脂症；(5)发生肝损害，既往感染过HBV或HCV的患者和/或肝功能不全(包括各型慢性肝炎)；(6)发生严重的多毛症或齿龈增生。
    而下列情况应当将他克莫司转换为环孢素：(1)移植后出现糖耐量异常或移植后新发糖尿病；(2)有他克莫司相关末梢神经损害表现和/或并发症。
    随着新型免疫抑制剂不断出现，三联用药方案也在不断变化。除上述组合外，当肾移植受者出现1种或多种危险因素时，如CNI产生肝、肾毒性，并发严重感染、恶性肿瘤和慢性移植肾肾病，可使用西罗莫司联合吗替麦考酚酯加激素三联方案。由于咪唑立宾免疫抑制作用较弱，容易发生急性排斥反应，同时还易出现如血尿酸升高、骨髓抑制、肝功能异常、胃肠道症状等毒副作用，目前已不作为常规免疫抑制的基础用药。
    最近有学者认为如果在移植后6个月内(不同于《指南》的2～4个月)未发生急性排斥反应，可以采用免疫抑制剂计划内的最低剂量来维持治疗。主张从肾移植术后远期抗排斥反应治疗方案中撤除CNI的观点在移植界有很大争议。实际工作中停用环孢素应全面权衡利弊。停药时机和速度、免疫抑制方案、种族等差异都可能影响撤停环孢素。我们认为已发生严重环孢素相关不良反应时移植受者应当停药，但必须注意停药的时机和方法，并根据受者具体情况考虑是否加用其他新型抗排斥反应药物。事实证明无论采用何种三联用药方式，均有单一或二联用药无可比拟的优势。
    总之，肾移植术后免疫稳态的建立是一个动态过程，鉴于个体差异性和免疫系统复杂性，不可能采用统一免疫抑制模式，应遵循选择性、协调性和特异性的用药原则。

4 减少药费支出的策略

    当由于药费问题而影响移植时，需制定最大程度地减少药费支出的策略，即使使用低档次的药物也能保证受者和移植肾的存活以及比透析更佳的生活质量。

    减少药费支出有如下策略：对非排斥反应高危患者，限制应用生物制剂诱导治疗；对低危人群如经济困难者尽可能减少诱导治疗用药。
    为了减少CNI的用量，通常合并使用酮康唑、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂等免疫增强剂，尤其是非二氢吡啶类钙通道阻滞剂已经在国内多数移植中心长期使用，取得了很好的效果。
    具有生物等效性的仿制药已在国内部分地区的受者中使用，更适合于贫穷地区和经费紧缺的患者。
    长期使用泼尼松更加低廉。
    雷公藤多甙作为免疫抑制剂已在国内用于肾移植临床多年，它具有显著而独特的抑制免疫反应的作用，很多研究证实它能使肾移植术后急性排斥反应的发生率明显降低，提高近期移植肾的存活率。雷公藤一般副作用小，无肾毒性，且与CNI合用有协同作用，临床应用雷公藤时可以考虑适量减少CNI的用药剂量，或者替代硫唑嘌呤。雷公藤多甙还能减少蛋白尿及减少慢性排斥反应的发生率；此外，雷公藤来源丰富，价格低廉：这为国内提高肾移植后长期存活提供了一条新的途径。但是雷公滕的肝脏和骨髓毒性应在临床予以注意并密切监测。

5 免疫抑制剂的监测

    临床个体化用药是根据患者病情变化来调整治疗方案，医生通过分析包括血药浓度在内的检查结果，决定患者药物治疗方案中联合用药的组合和具体剂量。如果患者服用较低剂量药物便可达到较高血药浓度时，应考虑是否存在其他代谢因素影响药物代谢和排出，且所测得数据中是否含有其他非免疫抑制活性物质。此时应适当调整CNI剂量，同时增加细胞毒类药物剂量以防止发生因CNI减量造成的免疫抑制不足。由于计算和影响因素复杂且不易校正，不能检测实际组织中药物分布浓度等，临床工作中多采用药物血浆或全血浓度测定来替代。血药浓度可受多种药物化学和代谢因素影响，主要包括肝脏各种药物代谢酶的功能、消化系统吸收和排泄功能、其他药物对肝药酶的药物间相互作用，尤其在合并有肝胆系统疾病及其他系统并存疾病等病理状态时。因个体差异悬殊，在临床实际中不易统一和掌控。

    有效的免疫抑制是一种动态平衡，而精确的免疫监测则有助于获得理想的平衡。对CNI应该进行血药浓度监测，在达到目标血药浓度之前的移植后短期内，至少每隔1d检测1次，及时调整合适的剂量，直到血药浓度稳定。当发生可能影响血药浓度的药物更换，或者受者状态变化时，或当出现移植肾功能减退提示可能出现肾毒性或者发生排斥反应时，更应进行血药浓度监测。建议使用服药后12h的谷值浓度(C0)，服药后2h的峰值浓度(C2)或者简化的药时曲线下面积来监测环孢素的血药浓度，服药后12h的谷值浓度(C0)来监测他克莫司的血药浓度。临床也应该监测麦考酚酸或西罗莫司的血药浓度。

参考文献 略

OJ(海鸥）

认真学习

禾心

很想知道，可是医学术语搞不懂，{:soso_e101:}

大光

禾心 发表于 2012-8-29 09:21
很想知道，可是医学术语搞不懂，

搞不懂？百度一下。
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与时俱进

好好学习一下

敬亭望月

减少药费支出有如下策略：对非排斥反应高危患者，限制应用生物制剂诱导治疗；对低危人群如经济困难者尽可能减少诱导治疗用药。

血透人生

感谢大光，{:soso_e179:}极好的文章，再次学习一次。我认同作者关于雷公的那一段陈述。

三肾爷

学习了，并转走啦，谢谢大光兄弟