肾移植受者糖尿病、高血压和血脂异常防治策略

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肾移植受者糖尿病、高血压和血脂异常防治策略
作者：卢一平
作者单位：四川大学华西医院泌尿外科
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2010年8月 第4卷 第3期


    《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》(以下简称《指南》)是一份指导临床医生对肾移植受者进行日常管理的指南。我国肾移植受者中糖尿病、高血压、血脂异常的发病率和发病特点与欧美国家存在差别，但是由于近年来此类疾病在我国普通人群中的发生率显著增高，其不良影响已经或者迟早都会反映到肾移植受者人群中。我们参照《指南》，结合我国肾移植受者的特点提出适合我国肾移植受者糖尿病、高血压和血脂异常的防治策略，以求证于同道。

1 糖尿病

    肾移植受者中的糖尿病包括：(1)移植前就存在的糖尿病；(2)移植后新发糖尿病(new onset diabetes after transplantation，NODAT)。根据WHO和美国糖尿病学会的相关标准，NODAT定义为肾移植后首次出现的糖尿病。

    尽管文献中所报告的NODAT发生率根据不同的定义以及所使用免疫抑制剂的不同而有所差异，但一般而言，在接受环孢素或者他可莫司加激素的成年肾移植受者中，术后第1年NODAT的累计发生率为10%～30%，儿童受者为3%～13%。

    NODAT可以直接或者间接地导致不良的临床结果，如增加移植肾失功率、受者的死亡率以及心血管疾病的发生率。未经治疗和未能良好控制的糖尿病可以增加发生代谢综合征(包括高钾血症和酮症酸中毒)以及全身和局部感染的风险。

    鉴于NODAT如此高的发生率，并且大量的证据显示通过早期发现和积极干预可以增加糖尿病逆转或者缓解的机会以及早期对NODAT进行治疗可以预防糖尿病的相关并发症，移植医师应该对其给予足够的重视，并且常规对肾移植受者进行NODAT筛查。《指南》中对NODAT的筛查频度是根据肾移植后不同时期糖尿病发生率的高低来确定的。在移植后第1年内，尤其是在前3个月内发生NODAT的概率最高，因此需要在此阶段内更为经常地进行筛查。由于在肾移植受者中经常使用的他可莫司、环孢素、雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi)以及糖皮质激素都可以导致NODAT，因此，有理由在开始使用这类药物时或者在临床上需要增加上述药物的使用剂量时(例如在使用大剂量糖皮质激素来对急性排斥反应进行冲击治疗时)及时对NODAT进行筛查。

    《指南》推荐在肾移植受者中筛查糖尿病最恰当的实验室检查是空腹血糖、餐后2h糖耐量试验(口服75g葡萄糖后测定)以及糖化血红蛋白水平测定。

    已知在肾移植受者中有与普通人群共同的一系列可以导致糖尿病的危险因素，例如老龄、肥胖和高体质量指数、种族易感性(非裔美国人和西班牙裔族群)、家族史(2型糖尿病)、妊娠糖尿病史、血脂异常[空腹三酰甘油>150mg/dL(1.69mmol/L)和/或高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoproteincho lesterole，HDL-C)<40mg/dL(1.04mmol/L)]和其他药物(β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂)使用，除此以外，还具有一些自身所特有的危险因素可以增加NODAT的发生率，包括使用可以导致NODAT的免疫抑制剂(他克莫司、环孢素、mTORi以及糖皮质激素)、HLA错配、感染(丙型肝炎、CMV)。伴有上述1种或者多种危险因素的受者发生NODAT的概率更高，同时这些患者通过更为频繁的筛查将获益更多。

    NODAT的治疗策略主要包括四方面：(1)调节生活方式(调整饮食、控制体质量、增加运动)；(2)调整免疫抑制药物或方案；(3)降糖药物治疗；(4)防治并发症。

    尚缺乏关于不同免疫抑制方案的转换能否逆转或者减轻NODAT的随机对照研究。但是，已经明确他克莫司和环孢素均可以通过直接减少胰腺β细胞分泌胰岛素而导致NODAT，因此理论上尽快减量或者停用这类药物有可能减轻其对β细胞的损害。来自病例报告和系列病例研究的证据也显示：通过减量、转换或者停用环孢素、他克莫司或者糖皮质激素可以逆转或者减轻NODAT。文献中报道的有可能逆转或者减轻NODAT的免疫抑制药物的变化包括：(1)减少他克莫司、环孢素或者糖皮质激素的剂量；(2)采用环孢素、吗替麦考酚酯或者硫唑嘌呤来替换他克莫司；(3)使用吗替麦考酚酯或者硫唑嘌呤来替换环孢素；(4)在采取上述措施后疗效不佳，并且在权衡受者个体的免疫风险后可考虑停用他克莫司、环孢素或者糖皮质激素。尚缺乏采用减量或者停用mTORi来逆转或者减轻NODAT的文献报告。

    对于移植前就发生了糖尿病的肾移植受者，通常移植后糖尿病较难控制，所伴发晚期自主神经系统病变可以引起糖尿病性胃肠麻痹和低血糖性意识丧失。针对移植期间出现的糖尿病的处理策略可能因为长期糖尿病而导致的各种并发症而变得复杂，从而使“严格控制血糖”的目标难以达到，因此《指南》考虑将糖化血红蛋白控制在7.0%～7.5%的范围内，避免过度治疗而使糖化血红蛋白目标水平低于6.0%，尤其是在经常发生低血糖反应的情况下。

    此外，用于治疗糖尿病的一些药物可能需要进行相应的剂量调整，或者应该在肾功能减退的受者中避免使用。由于在伴发糖尿病的肾移植受者中使用阿司匹林预防微血管病变的利弊关系尚未能明确，因此，应在权衡利弊后决定是否使用。

    对于难以控制的1型糖尿病患者可能需要在肾移植的同时或者之后施行胰腺移植，成功的胰腺移植可以改善难以控制糖尿病患者的生活质量，但尚不清楚胰腺移植是否能减少心血管疾病的风险。胰岛移植仍然处于实验阶段；此外，由于胰岛移植需要多次输注，可能导致受者因一些主要组织相容性抗原而致敏，从而使受者在需要接受实体器官移植时难以获得相容的供器官。

2 高血压

    据报道肾移植受者中高血压的发生率为50%～90%，因此，即使最为保守的估计其发生率也足够高，需要对这类人群常规进行筛查。

    导致移植后高血压的常见原因有：使用钙调磷酸酶抑制剂(calcineur ininhibitor，CNI)和激素类药物，移植肾功能减退(排斥反应、新发或复发肾小球疾病)，移植肾血管病变(包括移植肾动脉病变、吻合口狭窄、肾动脉扭曲或成角)，以及原肾过度分泌肾素-血管紧张素。

    在普通人群中进行的随机对照试验一致认为：降低血压水平可以减少心血管疾病的风险。即使在低危的成年人群中，将血压水平降低至140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下也能产生有益的效应；而在其他的高危人群(例如糖尿病、心血管疾病患者)中还有更多的效益。针对心血管疾病人群的随机对照试验结果提示：降低血压可以减少蛋白尿和延缓肾功能减退的进程。在肾移植人群中尚缺乏相关的大样本的随机对照试验，但是较多小样本的随机对照试验和临床观察性研究显示：高血压是肾移植术后心血管疾病和缺血性心脏病独立的危险因素，尽管尚难以区分高血压与移植肾功能减退之间的因果关系，但两者之间存在密切关联是明确的。

    移植后高血压极高的发生率、在肾移植受者中高血压与心血管疾病之间危险性的可变以及血压检测的简便易行都促使移植医师们一致认为：应该在每次临床随访时检测血压。同时，也应鼓励肾移植受者自己定期检测血压。

    移植后高血压的治疗措施包括：(1)调整生活方式(包括低盐低脂饮食、忌烟酒、适当运动、生活规律、身心舒畅、改善睡眠)；(2)调整免疫抑制药物或方案(减少CNI、激素类药物的剂量，转换为不影响血压的免疫抑制剂)；(3)使用降压药物良好控制血压；(4)治疗其他的心血管疾病危险因素。

    一般而言，在肾移植受者中并无降压药的使用禁忌。但初始降压药物的选择可能要考虑对移植后并发症的影响，这些并发症可能因某种特定的降压药物而改善或者加重。常用的降压药物类型包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotens inconverting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂以及β受体阻滞剂；其他还可使用噻嗪类利尿剂和醛固酮拮抗剂。

    (1)钙通道阻滞剂：从理论上讲应该是肾移植后高血压的理想降压药物，其能使肾小球入球小动脉扩张，降低肾血管阻力，增加肾血流量，还可直接对抗CNI收缩血管或升高血压的作用。钙通道阻滞剂的缺点是可能导致心悸、心动过速、头痛、潮红、体液潴留等不良反应。此外，钙通道阻滞剂，尤其是非二氢吡啶类钙通道阻滞剂可以升高CNI的血浓度，因而减少其用量和节约费用，但需要对用药后CNI的血浓度进行监测。

    (2)ACEI或血管紧张素受体阻滞剂：ACEI具有降压效率高，长期用药不产生耐受性，对青年、老年患者均有效，而且在降压的同时能保证重要脏器的血流，对心、脑、肾具有保护作用等特点。对肾移植受者还有如下优势：ACEI可通过抑制血管紧张素转化酶的活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，舒张肾小球小动脉等，对高肾素和正常肾素型高血压的降压作用明显；在有效地控制血压的同时能保护肾功能，显著降低尿蛋白、改善肾血流动力学、减低肾间质纤维化等。此外，ACEI还能降低血清中促红细胞生成素的含量，有效治疗红细胞增多症，因此，尤其适用于治疗高血压合并红细胞增多症的肾移植受者。但ACEI和血管紧张素受体阻滞剂可能在肾移植受者中增加高钾血症或者贫血的风险。此外，ACEI舒张肾小球出球小动脉的效应明显强于入球小动脉，可以导致肾小球血流灌注和肾小球滤过率降低，因此，在治疗初期需要密切注意移植肾功能的变化。由于在肾动脉狭窄的肾移植受者应用ACEI容易发生肾功能衰竭，因此，对该类受者应禁用ACEI。由于卡托普利降低收缩压的作用强于舒张压，因此不适用于年轻受者，而适用于老年受者。

    血管紧张素受体阻滞剂虽然降压作用稍弱于ACEI，但是由于其不干扰缓激肽通路，因此，临床应用的不良反应更少。此外，由于其舒张肾小球出球小动脉与入球小动脉的作用相等，因此不影响肾脏的血流灌注和肾小球滤过率，对肾功能无不良影响，尤其适合已经出现肾功能减退的受者。

    (3)β受体阻滞剂：尤其适用于有室上性心动过速的受者，禁用于伴发心功能不全、Ⅱ度和Ⅲ度房室传导阻滞的受者。但可能导致高钾血症、血脂异常和糖耐量降低。

    凡是伴有缺血性心脏病和/或慢性心功能不全的高血压肾移植受者可能从ACEI、血管紧张素受体阻滞剂和/或β受体阻滞剂中获益。由于在使用CNI的肾移植受者中的高血压可能是钠依赖性的，因此，使用利尿剂治疗肾移植受者高血压可能有效。许多受者需要联合用药来控制高血压。除非有相应的禁忌证，大多数的联合用药方案都应该包括噻嗪类利尿剂。近期研究显示：噻嗪类利尿剂在伴有肾功能减退的受者中的疗效比以前所认识的更好。长期使用利尿剂可能导致低血钾、高脂血症以及增加甲状旁腺功能亢进的发生率。

    当高血压难以控制时，尤其是其与难以解释的移植肾功能减退伴发时应该考虑筛查移植肾血管病变的可能，包括移植肾动脉内和其远端的病变。通常需要使用血管造影、CT血管造影或者MRI等对移植肾血管进行影像学检查。对确诊的移植肾动脉狭窄可以考虑腔内球囊扩张、动脉支架以及手术矫正(松解粘连或扭曲成角、切除狭窄或重新吻合、自体或人造血管搭桥)等。对于高血压难以控制，没有其他可以纠正的病因，静脉血肾素、血管紧张素浓度高或血管紧张素阻滞剂试验或转化酶抑制剂试验阳性，并且全身情况许可者可以行双侧自体肾动脉栓塞或者切除术，尤其是对于年龄小于40岁的肾移植受者。

3 血脂异常

    血脂异常是指循环中脂蛋白水平的异常，肾移植受者中最常发生Ⅱ型和Ⅳ型高脂血症，表现为血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterole，LDL-C)水平升高(>5.20mmol/L和>2.60mmol/L)，HDL-C水平降低(<1.04mmol/L)，部分受者还可出现三酰甘油升高(>1.69mmol/L)。血脂异常可增加罹患心血管疾病的风险，Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(KDOQI)将所有成年肾移植受者都归为发生缺血性心脏病的高危人群。

    肾移植受者中血脂异常的发生率很高，这在很大程度上是由于使用免疫抑制剂(糖皮质激素、环孢素和西罗莫司)导致或者促进的。肾移植后第1年内血脂异常的总发生率超过50%，其发生率的高低在很大程度上受到所使用的免疫抑制剂的种类以及是否有其他危险因素存在的影响，例如蛋白尿、急性排斥反应、肾功能不全、严重的甲状腺功能低下等。

    大多数证据显示LDL-C增高是与心血管疾病最为相关的指标，因此，绝大多数的指南都将筛查和治疗集中在LDL-C。测定LDL-C或者采用Fredewald公式进行计算都是可靠的方法。

    在普通人群中，大量的随机对照试验已经证实：降低LDL-C水平可以减少心血管疾病事件的发生率和死亡率，而治疗其他类型的血脂异常，例如高三酰甘油血症或者降低HDL-C的效果尚缺少依据。《指南》通常推荐根据LDL-C的水平以及发生心血管疾病事件的危险程度进行相应治疗。对肾移植受者血脂异常的处理策略包括：(1)生活方式干预；(2)调整免疫抑制药物或方案；(3)治疗和控制其他导致血脂异常的因素；(4)必要时使用降脂药物治疗。

    应首先进行生活方式干预，并将其作为各种治疗方案的必备项目。在部分病例中，由于严重的血脂异常可能需要调整免疫抑制方案。有证据显示：减少或者去除肾单位范围的蛋白尿、治疗控制不佳的糖尿病和其他代谢异常均可以改善血脂异常。

    美国国家胆固醇教育计划指南和KDOQI关于血脂异常的指南均推荐应首先治疗严重的高三酰甘油血症以避免胰腺炎的风险。如果受者没有高三酰甘油血症，则应将降低LDL-C作为治疗目标，通过相应的治疗以使LDL-C降至100ng/dL(2.59mmol/L)以下。降低LDL-C的首选药物为他汀类药物。在使用环孢素的受者中他汀类药物的剂量通常需要减少大约50%。在使用他克莫司的患者中可能也需要作同样处理。

    对于数量相对较少的LDL-C正常或者降低的受者，升高的三酰甘油和非HDL-C水平可能会增加具有导致动脉粥样硬化效应的脂蛋白残基的水平。对于这类患者的治疗策略与高LDL-C类似。

    美国国家胆固醇教育计划关于在儿童和青少年胆固醇水平的专家组报告建议：对具有早发性冠心病家族史或者至少有一方家长存在总胆固醇水平升高的儿童和青少年进行选择性筛查。对青少年受者，KDOQI血脂异常治疗指南提高了LDL-C治疗的目标水平。
参考文献 略

与时俱进

据报道肾移植受者中高血压的发生率为50%～90%......好可怕