他克莫司在临床肾移植中的应用指南

大光

他克莫司在临床肾移植中的应用指南
中华医学会器官移植学分会肾移植学组



    1984年，在日本首次从土壤真菌的肉汤培养基中提取出他克莫司的有效成分，其分子结构是一在23元环中嵌入有α、β二酮酰胺外罩的半缩醛的大环内酯，实验室命名为FK506，通用名为他克莫司(Tacrolimus，Tac)。Tac用于肝移植和肾移植术后排斥反应的预防和(或)治疗。在一些国家，目前Tac已经被批准用于心脏移植和(或)骨髓移植。现在，Tac已在80多个国家和地区被批准上市，30多万移植受者从中受益。

    Tac属于钙调磷酸酶抑制剂(CNl)，其免疫抑制作用机制主要是通过与T淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12(FKBP-12)结合，形成Tac-FKBP-12复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化。在分子水平上干扰、抑制白细胞介素2(IL-2)的合成，减少细胞毒性T淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和(或)治疗排斥反应的目的。

    证据表明，Tac能更有效地保护移植器官，降低急性排斥反应和耐激素的排斥反应的发生率，减少心血管病风险，提高移植物的长期存活率。Tac和其他药物一起使用，可使临床医生能够根据受者的需要，更准确地选择最佳免疫抑制方案。为了更好地在各类肾移植受者中使用Tac，特编写本临床应用指南，供临床医生参考。

    一、Tac在肾移植中的使用方法和目标浓度

    (一)使用方法

    1.Tac的初始剂量：

    (1)口服：每天总量为0.05～0.25 mg／kg，分2次服用(早晨和晚上)，最好用水送服。建议空腹服用，或者至少在餐前1 h或餐后2～3 h服用。如果必要，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。

    (2)静脉：若受者不能口服，则需静脉给药，每天总量为0.05～0.10 mg／kg，24 h持续静脉滴注，根据血药浓度调整剂量。首次剂量于肾移植后24 h内给予。应持续使用以维持移植物的存活，但剂量常可减少，主要依据临床上对排斥反应的评估和受者的耐受性来调整。

    2.常用免疫抑制联合用药方案下的血Tac目标浓度：

    监测血Tac浓度谷值(C0)时，建议在服药前半小时内抽外周静脉血测定血Tac浓度。根据目前国内肾移植术后常用的含有Tac的方案，即Tac+吗替麦考酚酯(MMF)+糖皮质激素，建议术后各时段血Tac目标C0为：术后1个月内维持在6～15 μg／L，1～3个月维持在8～15 μg／L，4～6个月维持在7～12 μg／L，7～12个月维持在5～10 μg／L，12个月以后维持在7～9 μg／L。

    (二)血Tac浓度的监测

    血Tac浓度的监测频率根据临床需要而定。移植后的前1～2周，每周监测1～2次，以后逐渐减少，第3、4周每周1次，第5～12周每2周1次。特殊情况下，如出现肝功能改变、药物不良反应以及使用能改变Tac药代动力学的药物时，必须增加监测频率。如遇Tac剂量调整、从其他免疫抑制剂转换为Tac、同时应用可能影响血Tac浓度的药物时，也应进行血Tac浓度的测定。

    二、特殊肾移植人群的Tac应用

    (一)高龄受者

    影响高龄受者Tac用量的因素主要包括：(1)药代动力学特征。高龄受者的CYP3A和P-糖蛋白(P-glycoprotein)表达和(或)活性的变化可能影响Tac的药代动力学。(2)合并其他疾病。高龄受者常合并其他疾病，从而影响其用药以及移植物存活率。(3)合并用药。高龄同时服用的其他药物可能会对血Tac浓度产生影响。(4)供肾。高龄受者获得的供肾更可能来自于年龄较大的供者，从而可能影响移植物存活率以及免疫抑制剂的使用。

    对于高龄受者，Tac的起始给药剂量和目标血药浓度无需特别调整，由于该群体的上述特殊情况，建议药物剂量保持正常低值，目标血药浓度可控制在普通人群的下限水平。与此同时，应加强血药浓度的监测，尤其是伴有其他合并症而同时服用多种药物者。不论是开始服用一种新的药物还是停用一种药物，都应监测血Tac的浓度，直至重新达到稳态目标血药浓度。

    (二)儿童受者

    与成年受者相比，儿童所需Tac的单位体重剂量更大，这与他们的代谢清除率高有关。一般而言，接受肾移植的儿童受者Tac的起始口服和(或)静脉剂量是成年受者的1.5～2倍。在儿童肾移植受者，Tac的推荐口服剂量是0.20～0.30 mg/kg/d，分2次给药。如不能口服给药，也可静脉给药，剂量为0.075～0.100 mg/kg/d，24 h持续静脉滴注。目标血药浓度与成年人相当。

    (三)妊娠受者

    育龄期妇女肾移植后妊娠时，可继续接受Tac治疗。但与正常人群相比，发生早产和低体重新生儿的比例可能增加。Tac虽然可通过胎盘，但现有的证据表明，与一般人群或其他免疫抑制剂相比，使用Tac治疗并不增加畸胎的风险。鉴于Tac能分泌到乳汁中，因此，建议应用Tac治疗的妇女不要哺乳。

    在妊娠期间，由于孕妇血容量的增加等原因，需要适当增加Tac的用量。

    (四)移植肾功能恢复延迟(DGF)者

    DGF者发生急性排斥反应的风险增加，移植物存活率下降。因此，临床上发生DGF时，首先要考虑的是预防急性排斥反应，争取尽快恢复受者的肾功能。目前，DGF的免疫抑制治疗策略主要有：减剂量或延迟使用CNI，并联合使用MMF和糖皮质激素，同时联合或不联合抗体治疗。

    使用抗体+小剂量Tac+MMF+糖皮质激素方案时，Tac的用量可采用常规剂量的1／2至2／3，目标浓度谷值控制在治疗窗的下限(5 μg／L)，以利于肾功能的恢复，并减少不良反应，待肾功能改善后再增加Tac的剂量，使目标浓度谷值维持在6～10 μg／L。

    (五)慢性移植肾肾病(CAN)者

    一般认为，CAN是各种免疫因素和非免疫因素相互作用的结果。对于发生CAN者，在接受免疫抑制剂治疗过程中，一方面应防止免疫抑制不足，另一方面也应充分考虑到免疫抑制剂的肾毒性，在充分免疫抑制和CNl慢性肾毒性之间寻求一个最佳平衡点，这是延缓CAN进展、获得更好长期预后的比较现实的策略。在CAN患者，其Tac的建议用量为0.1 mg/kg/d。目标浓度谷值为5～8  μg／L。对于已明确CNI肾毒性引起的CAN，应适当减少CNI的药物剂量和降低目标血药浓度。

    (六)乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染受者

    我国是乙型肝炎的高发地区，HBV阳性者肾移植术后慢性活动性肝炎和肝硬化的发生率升高，年死亡率增加。对于这类受者，宜选择肝毒性较小的免疫抑制药物。CNI中，Tac的肝毒性较小，其原因可能为Tac具有更强的免疫抑制作用，而治疗窗浓度远低于引起肝功能损害的阈值。因此，对于HBV感染的肾移植受者，Tac可以作为基础免疫抑制剂，但维持剂量仍应当减少。

    HCV感染时，由于肝功能受到影响以及HCV的作用，代谢Tac的肝酶活力下降，使得Tac的半衰期延长，与非HCV感染者相比，服用相同剂量的Tac，HCV感染者的血药浓度更高。因此，对于存在HCV感染的肾移植受者，Tac应适当减量，同时注意监测血药浓度。

    (七)肾脏或肝脏功能受损者

    Tac主要在肝脏代谢，因此对于发生肝功能损害的受者，其Tac的用量应该降低。Tac的药代动力学不受肾功能的影响，因此存在肾功能损害的受者无需调整Tac的用量，然而由于Tac存在潜在的肾毒性，仍应密切监测肾功能变化情况。

    (八)发生移植后糖尿病(PTDM)的受者

    PTDM是实体器官移植后常见的并发症。受者的年龄、种族(非白种人)、使用糖皮质激素、高剂量的CNI以及糖尿病家族史等都是发生PTDM的危险因素。

    早期研究发现，初始血Tac浓度较高时，发生PTDM的风险增加。高浓度的Tac可减少胰岛索的合成与分泌，糖皮质激素则可加重胰岛素抵抗，二者作用叠加是PTDM风险增加的重要机制。

    近年来，随着研究的深入，越来越多的证据表明，在大多数肾移植受者中，Tac对胰岛素分泌的影响呈剂量依赖性，并且是可逆的，当血Tac浓度为5～10 μg／L时，并不显著增加发生PTDM的危险。此外，来自成人和儿童受者的数据表明，使用Tac者与使用微乳化环孢素A(CsA)者间PTDM发生率的差异无统计学意义。

    因此，对于发生PTDM的高危受者或并发PTDM的移植受者，可采用无糖皮质激素的方案，或早期撤除糖皮质激素，同时密切监测血Tac浓度，并及时调整其用量。移植后第1个月，为了最大限度地减少急性排斥反应的风险，建议保持合理的有效治疗浓度(如移植后2周维持血药浓度在12 μg／L)，1个月后，对于无排斥反应的受者，可考虑快速撤除糖皮质激素，同时早期减少Tac用量(如移植后3个月时调整血药浓度至5 μg／L)，并保持较低的维持治疗浓度(4～7 μg／L)。对于绝大部分发生PTDM的受者，采取上述措施后可有效改善或逆转糖代谢紊乱。此时，使用胰岛素者应注意胰岛素减量，以防止低血糖的发生。

    对于对上述措施无反应的受者，首先考虑是否存在外周胰岛素抵抗(如肥胖、感染等)和糖尿病家族史。在感染等因素控制后血糖仍然不能改善的受者，可考虑改用其他的免疫抑制方案。

    (九)伴有高血脂的受者

    高脂血症是肾移植后的常见并发症，对受者的危害很大，高血脂可促进移植肾损伤和肾功能衰竭，是肾移植受者发生动脉硬化的危险因素，也是导致CAN的独立危险因素。临床研究证实，高血脂伴急性排斥反应者移植肾功能明显降低，且移植肾功能丧失率增加；对存在急性排斥反应者，恢复正常胆固醇水平可显著改善远期移植物存活。

    不同的免疫抑制剂对肾移植受者的脂质代谢影响不同。糖皮质激素、CsA以及西罗莫司(SRL)均可导致显著的血脂紊乱。与CsA或SRL相比，Tac对血脂的影响较小。因此，对于高血脂受者，推荐采用以Tac为基础的免疫抑制方案。

    (十)伴有高血压的受者

    高血压在肾移植受者中相当常见，它不仅是引发CAN的重要因素和导致移植物功能丧失的独立危险因素，同时也是心血管病(肾移植受者的主要死亡原因)的重要危险因子。长期有效地控制血压(包括收缩压和舒张压)有助于改善受者的长期预后。

    移植后并发高血压与免疫抑制剂的使用关系密切。随着CNI逐渐成为基础免疫抑制剂，目前移植后并发高血压的患病率已经达到70％～90％。Tac治疗对移植后高血压的影响小于CsA。如果确实系因CsA引起的高血压，可以考虑改用以Tac为基础的免疫抑制方案。

    (十一)高致敏受者

    在等待肾移植的尿毒症患者中，有相当比例的患者由于多次输血、妊娠或曾经移植等原因，受到同种HLA免疫致敏而产生高水平的群体反应性抗体(panel reactive antibody，PRA)，PRA超过50％即可归入免疫高危(高敏)人群。对此类受者，采用他克莫司(Tac)+吗替麦考酚酯(MMF)+糖皮质激素的维持免疫抑制治疗方案可以获得良好的疗效和安全性。

    三、环孢素A(CsA)与Tac的转换

    (一)CsA转换为Tac

    对于下列肾移植受者，可考虑将CsA转换为Tac：(1)移植后使用CsA过程中出现急性排斥反应；(2)使用CsA过程中出现慢性移植肾功能丧失的高危患者、肾功能进行性减退或发生慢性移植肾功能丧失或发展为慢性移植肾肾病(CAN)；(3)不能耐受CsA的不良反应，或肾功能稳定但有转换意愿的受者(如担心CsA的不良反应)；(4)发生移植肾功能恢复延迟(DGF)时；(5)发生肝毒性时。

    对于从CsA转换为Tac的受者，推荐用药方案如下：

    1.因急性排斥反应而转换者：Tac的起始剂量为0.2 mg/kg/d，分2次口服。目标全血浓度谷值为10～15 μg／L，此后根据具体情况调整剂量。

    2.因CsA不良反应而转换者：Tac的起始剂量为0.1～0.15 mg/kg/d，或为CsA用量的1／50至1／30，分2次口服，此后调整剂量，使1个月时的全血浓度谷值维持在5～15 μg／L，6个月时的全血浓度谷值维持在4～10 μg／L。

    3.转换时机：CsA末次给药后12 h给予首个剂量的Tac，若全血CsA浓度谷值过高(>0.249 6 μmol／L，1 μmol／L=1 201.9 μg／L)，则应进一步延缓Tac的给药时间，直至血CsA浓度低于0.249 6 μmol／L(0.3 mg／L)。

    4.肾功能异常的受者：根据药代动力学原则无需调整剂量，仔细监测肾功能，计算肌酐清除率，监测尿量。

    (二)Tac转换为CsA

    对于不能耐受Tac的肾移植受者，可考虑将Tac转换为CsA，推荐用药方案如下：

    1.因急性排斥反应而转换者：CsA的起始剂量为10 mg/kg/d，分2次给药。根据具体情况调整剂量，最终全血浓度谷值维持在0.083 2～0.166 4 μmnol／L(0.1～0.2 mg／L)。

    2.因Tac的不良反应而转换者：CsA的起始剂量为5 mg/kg/d，分2次给药。根据具体情况调整剂量，最终全血浓度谷值维持在0.083 2 μmol／L(0.1 mg／L)左右。

    3.给药时间：Tac末次给药后12 h给予首个剂量的CsA。

    四、Tac在活体肾移植受者中的应用

    在活体肾移植受者中，以Tac为基础的免疫抑制方案可获得令人满意的疗效。对1 281例接受Tac治疗的活体肾移植受者进行分析，结果发现，供、受者ABO血型相容者肾移植后受者和移植物的5年存活率分别达到98.1％和92.9％，而供、受者ABO血型不相容者这一指标同样达到了93.2％和80.5％。因此，对于活体肾移植受者，建议采用Tac+MMF+糖皮质激素作为标准免疫抑制方案，其中Tac的给药剂量和目标血药浓度与尸体肾移植没有区别。

    五、Tac为基础的免疫抑制方案

    (一)三联方案

    1.Tac+MMF+糖皮质激素：

    Tac：起始剂量为0.15～0.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    MMF：于移植后72 h内给药，起始剂量为1～2 g／d，此后根据受者情况调整剂量。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d，移植后第3天起可转为泼尼松口服，20 mg／d，此后每2周减5 mg，最终至5～10 mg／d长期维持。

    2.Tac+硫唑嘌呤(Aza)+糖皮质激素：

    Tac：起始剂量为0.15～O.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    Aza：移植后72 h内给药，起始剂量为1.0～2.0 mg/kg/d，静脉或口服给药。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg。静脉给药，每天1次，用1～3 d，移植后第3天起可转为泼尼松口服，20 mg／d，此后每2周减5 mg，最终至5～10 mg/d长期维持。

    3.Tac+西罗莫司(SRL)+糖皮质激素：

    Tac：起始剂量为0.15～0.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    SRL：移植后48 h内开始给药(可与Tac同时给药)，首剂给予负荷量4～6 mg，然后为2～4 mg／d(多为2 mg／d)。每天1次口服，长期维持。目标浓度谷值为4～10 μg／L。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d，移植后第3天起可转为泼尼松口服，20 mg／d，此后每2周减5 mg，最终至5～10 mg／d长期维持。

    (二)早期撤激素方案

    1.Tac+MMF+糖皮质激素：

    Tac：起始剂量为0.15～0.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    MMF：首剂于再灌注前72 h内给药，1～2 g／d，每天2次口服，若发生MMF相关的不良事件，可减量或停药。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d，移植后第3天起可转换为泼尼松口服，20 mg／d，此后每2周减5 mg，3个月时停用(注：也有报道移植后1周时停用：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给予，然后转换为泼尼松1 mg/kg/d，最大用量为60 mg／d，在移植后第4天时减至0.5 mg/kg/d，第7天停药)。

    2.Tac+Aza+糖皮质激素：

    Tac：起始剂量为0.15～O.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    Aza：移植后尽早给药。可先给予一个负荷剂量2～5 mg/kg/d口服或静脉注射，然后1～2 mg/kg/d口服或静脉注射至少6个月。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d，移植后第3天起可转为泼尼松20 mg／d口服。此后每2周减5 mg，3个月后停用。

    (三)早期撤MMF方案

    Tac：起始剂量为0.15～0.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    MMF：首剂于再灌注前72 h内给药，1 g／d，每天2次口服。移植后3个月时撤药。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d，移植后第3天起可转换为泼尼松20 mg／d口服，此后每2周减5 mg，至移植后42 d时减至10 mg／d，此后长期维持。

    (四)无激素方案

    1.Tac+MMF：

    Tac：起始剂量为0.15～0.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    MMF：首剂于再灌注前72 h内给药，剂量为2 g／d，分2次口服，根据受者的耐受情况可在移植后14 d改为1 g／d。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d(用量可逐次递减，分别为500 mg、250 mg、125 mg)，此后不再给予糖皮质激素维持治疗。

    无激素方案往往同时联合使用抗CD25单克隆抗体，移植当天和移植后第4天各分别静脉给予巴利昔单抗20 mg 1次。

    2.Tac+SRL：

    Tac：起始剂量为0.15～0.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    SRL：移植后第1天开始用药，起始剂量为3 mg／d。也有报道为了避免切口相关的并发症以及淋巴囊肿，而于移植后第4天才开始用药，起始剂量为2 mg／d。目标血药浓度为6～10 μg／L。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d(用量可逐次递减，分别为500 mg、250 mg、125 mg)，此后不再给予糖皮质激素维持治疗。

    无激素方案一般同时合并使用抗CD25单克隆抗体，移植当天和移植后第4天(也有报道于第2天)各分别静脉给予巴利昔单抗20 mg一次。

    (五)Tac单药治疗

    Tac的起始剂量为0.15～O.2 mg/kg/d，分2次给药。一般移植后1个月内的目标全血浓度谷值为7～15 μg／L，3个月后的目标浓度谷值低于15 μg／L，1年后目标浓度谷值为5～10 μg／L。

    糖皮质激素：围手术期甲泼尼龙的用量为500 mg，静脉给药，每天1次，用1～3 d(用量可逐次递减，分别为500 mg、250 mg、125 mg)，此后不再给予糖皮质激素维持治疗。

    Tac单药方案一般同时联合使用抗CD25单克隆抗体，移植当天和移植后第4天(也有报道于第2天)各分别静脉给予巴利昔单抗20 mg一次。

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    参与本指南起草和修订的人员(以姓氏笔画为序)：

    于立新  南方医科大学南方医院
    马麟麟  首都医科大学附属北京友谊医院
    卢一平  四川大学华西医院
    石炳毅  解放军第三○九医院
    刘永锋  中国医科大学附属第一医院
    刘  龙  沈阳军区总医院
    朱同玉  复旦大学附属中山医院
    朱有华  第二军医大学附属长征医院
    张艮甫  第三军医大学附属新桥医院
    陈实华  中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所
    陈知水  华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所
    孟一曼  中国医科大学附属第一医院
    敖建华  解放军总医院
    傅耀文  吉林大学第一医院
    喻  俊  中华器官移植杂志编辑部
    蔡  明  解放军第三○九医院
    薛武军  西安交通大学医学院第一附属医院



来源：《中华器官移植杂志》 2010年9月 第31卷第9期  2010年10月 第31卷第10期

三肾爷

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