不知大光发过没有，有些东西似乎没见过。
中药对环孢素药动学的影响
《食品与药品》2008年第四期
由于药物相互作用导致的药物不良反应日益成为全球关注的热点，但目前对中西药物合用引发的不良反应及其发生机制研究的较少。近年临床用环孢素（ciclosporin，又称环孢素A，cyclosporin A， CsA）治疗器官移植后排斥，大大提高了器官移植患者的生存率。但环孢素治疗窗窄，其药动学参数易受许多药物的影响，导致疗效降低或毒性增加等不良反应。我们检索了相关文献，考察了中药对环孢素药动学的影响，以期为临床血药浓度的监测分析和药物的个体化治疗提供参考。
1 引起环孢素血药浓度升高的中药
国内目前研究最多且作用最明显的是盐酸小檗碱，其次是羟基喜树碱等中药单体及感冒清热冲剂等。
1.1中药单体小檗碱、羟基喜树碱等
小檗碱（berberine）又名黄连素，是一种异喹啉生物碱。李罄等[1]研究表明，肾移植患者术后合用小檗碱导致环孢素血药浓度增加66.9 ％，停用小檗碱后环孢素血药浓度显著下降。但小檗碱不增加环孢素的毒性反应。健康志愿者合用小檗碱后，环孢素的浓度-时间曲线下面积（AUC）增加19.6 ％，差异有显著的统计学意义[2]。研究表明，两药必须同时服用方可相互作用，即只有两药均在肠道时，环孢素的吸收才会增加，提示肠道可能是小檗碱影响环孢素吸收的作用部位之一[3]。
余爱荣等[4，5 ]用大小鼠研究盐酸小檗碱增加环孢素血药浓度的机制，认为可能是（1）两者合用能显著抑制大鼠肝脏和小肠药物代谢酶（红霉素N-脱甲基酶、氨基比林N-脱甲基酶、谷胱甘肽转移酶）的活性；（2）两者合用可明显抑制小鼠和大鼠肝CY P3A1及两个编码P-糖蛋白（P-gp）基因mdrla、mdrlb的表达，从而减低环孢素在肝和小肠的代谢及消除。
从珙桐科植物喜树（Campto-theca acumimnata Decne）中提取得到的羟基喜树碱（hydroxycam-ptothecin）也有此作用，两者合用可显著降低环孢素的截距（a）、表观分布容积（Vc）、速度常数（K12）及清除率（CLs），而AUC略有增加，半衰期（t1/2(a)）显著增加[6]。
1.2清热解表类中成药感冒清热冲剂、小柴胡冲剂等
周燕等[7]分析13例口服小柴胡冲剂的肾移植患者，发现服药后全血环孢素血药浓度较服药前明显增高，差异有显著的统计学意义。裴保香等[8]报告2例接受肾移植患者术后加服感冒清热冲剂，致使环孢素血药浓度骤然上升，且升幅较大，停用4～7 d后恢复正常。
感冒清热冲剂用于疏风散寒，小柴胡冲剂用于疏肝和胃，都具有解表清热之功能，两者有共同的主成分，即柴胡，它具有发表和里、疏肝解热、调经等作用。
1.3补益类中成药参苓白术散、六味地黄丸等
陈刚毅等[9]报告，以健脾和胃为主的参苓白术散可持续提高肾移植术后脾虚型患者的环孢素血药浓度。吕慧怡等[10]报道，1例单侧肾移植患者术后加服中成药六味地黄丸1个月，环孢素血药浓度升高59 %，血清肌酐和尿素氮分别增加了16 ％和23 ％，停用后血药浓度恢复正常。这两种中成药的共有成分是茯苓和山药。
1.4大黄制剂如大黄苏打片，牛黄解毒片等
纪松岗等[11]报道，3例肾移植患者服用大黄制剂后引起环孢素血药浓度异常增高，其中2例为服用大黄苏打片，1例服用牛黄解毒片（处方为：牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草等）。停用后环孢素血药浓度恢复正常。
综上所述，除中药单体小檗碱、羟基喜树碱等之外，草药大黄、茯苓、山药、柴胡、黄芩、桔梗、大枣、甘草（以上草药在至少2张处方中出现）等也可能有引起环孢素血药浓度升高的成分，有待进一步探索。
从另一方面讲，引起环孢素血药浓度升高可以减少环孢素的用量，从而降低治疗费用，有其存在的经济效益。
2 引起环孢素血药浓度降低的中药
环孢素血药浓度降低可能诱发器官移植患者的排斥反应。以下几类药物可能引起环孢素血药浓度降低。
2.1贯叶连翘
贯叶连翘（Hypericum perforatum）又称贯叶金丝桃，国外称作圣?约翰草（St.John’s wort），近年广泛用于治疗轻、中度抑郁症。 Ruschizka 等[12]报道，2例患者服用贯叶金丝桃治疗抑郁症，导致环孢素血药浓度低于治疗窗而诱发心脏移植术后的急性排异反应。
2.2黄芩
黄芩（Scutellaria baicalensis）是常用的传统中药。Lai等[13]用雌性SD大鼠实验，发现黄芩根煎煮液以1，2 g?kg-1剂量与环孢素口服合用，环孢素的最大血药浓度（Cmax）分别下降62.19 %和79.16 %，AUC0～540分别下降55.20 %和82.00 %。但黄芩根煎煮液不能改变静脉注射环孢素的药动学参数。从黄芩根的煎煮液中提取黄芩苷（baicalin）和黄芩素（baicalein）各112μmol?g-1，分别与环孢素口服合用，环孢素的Cmax可分别显著提高408.10 %和87.50 %，AUC0～540分别增加685.30 %和150.20 %，与黄芩根煎煮液效果相反。
2.3为治疗感冒而服用的草药或中成药如三九感冒灵冲剂等
孙成春等[14] 回顾性分析两组（各11例）器官移植患者合用和未合用三九感冒灵冲剂后发现，服用三九感冒灵冲剂组环孢素血药浓度降低，两组差异有统计学意义。孙军等[15]发现，肾移植术后患者因感冒服用以板蓝根、大青叶、金银花为主药的中成药后，环孢素血药浓度显著低于患者的稳态值，平均下降幅度可达53 %，与未服用中成药的对照组比较，差异有统计学意义。
2.4绿豆食品
绿豆为豆科菜豆属植物，中医以种子和种皮入药，其性甘、味寒，有清热解暑、解毒的功效。杨志豪等[16]报道6例肾移植患者食用绿豆食品后环孢素血药浓度显著降低，平均降低（102.67±40.87）ng?mL-1，降幅为（26.60±5.85）%，同体前后比较有显著的统计学意义。绿豆降低环孢素血药浓度是否系其解毒作用所致有待进一步探索。
综上所述，中药引起环孢素血药浓度降低的作用机制比较复杂。Obach[17]发现，St.John’s wort对细胞色素 P450（P450）有抑制作用，特别对P450 2C9、P450 2D6、P450 3A4抑制作用更强。而环孢素是P450 3A4的重要底物，St.John? wort抑制P450 3A4将导致环孢素代谢减少，环孢素血药浓度升高，这与Ruschizka等[12]所报道的结果相矛盾。
3对环孢素部分药动学参数有影响的中药
此类药物有养心氏、地奥心血康、薄荷油、黄柏苷、枳壳和化州桔红、汉防己甲素、槲皮素、雷公藤、姜黄素等。
3.1对肾移植起辅助治疗作用的中成药如养心氏、地奥心血康等
梁东升等[18]实验发现，养心氏可使环孢素的Cmax增大、半衰期（t1/2β)减少，差异有统计学意义，但其余药动学参数无显著变化。蔡大伟等[19]实验表明，地奥心血康可使环孢素的Cmax、AUC显著增大，其余药动学参数无显著变化。
养心氏主要由黄芪、灵芝等13味药组成，有扶正固本、益气活血、行脉止痛功效。地奥心血康则是由我国特有的药用植物中提取的甾体总皂苷精制而成。
3.2含活性黄酮类成分的中草药或中药单体如枳壳和化州桔红、黄柏苷、槲皮素等
Hou等[20]实验发现，枳壳和化州桔红水煎液能使环孢素的Cmax 提高64 %和79 %，化州桔红水煎液能使环孢素的AUC提高97 %。
黄柏苷（phellamurin）即3,4’,5,7-羟基-8-异戊二烯黄酮-7-葡糖苷，存在于台湾黄柏叶（Phellodendron wilsonii hayata et kanehira）中。 Chen等[21]发现黄柏苷与环孢素合用后，环孢素的Cmax下降77.00 % , AUC下降56.00 %。
槲皮素（quercetin）是一种广泛存在于草药和果蔬饮料中的活性黄酮类成分。Hsiu等[22]发现，环孢素与槲皮素共用，大鼠体内的AUC(0~t)比单用下降43％，在Yorkshive猪体内的AUC(0~3)下降56 %，但达峰时间（Tmax）没有显著改变。
3.3生物碱如汉防己甲素、川芎嗪等
汉防己甲素（tetrandrine）是从防己科植物的干燥块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。孙成春等[23]实验发现，汉防己甲素可使环孢素的AUC略有增加，Cmax增大，差异有统计学意义，其余药动学参数无显著变化。
川芎嗪（tetramethylpyrazine）是从中药川芎中分离得到的活性生物碱，为多种常用中药如速效救心丸、华佗再造丸等的主要组分之一。刘晓磊等[24]实验表明，高剂量川芎嗪预处理并合用后，环孢素的AUC0～48和Cmax均显著增加，但其他药动学参数的变化无统计学差异，认为高剂量的川芎嗪能显著提高环孢素的灌服生物利用度。
3.4二萜内酯化合物雷公藤甲素等
雷公藤为卫矛科雷公藤属植物，为我国首创用于免疫抑制的药物，其主要活性成分雷公藤甲素（triptolide）。张显杰等[25]实验发现，雷公藤甲素可使环孢素中央室的Vc及CLs明显增大，差异有统计学意义，但对环孢素的AUC及半衰期（t1/2）均无影响。
3.5薄荷油、姜黄素等
薄荷油（peppermint oil）是一种复杂的混合物，主要成分是薄荷醇。Wacher 等[26]实验发现，薄荷油能使环孢素的Cmax 升高266.67 %，AUC升高292.77 %，Tmax从2 h延长到6 h，而t1/2和平均滞留时间（MRT）不变。对比实验表明薄荷油对环孢素药动学参数的影响比酮康唑大。体外实验也表明，薄荷油可抑制环孢素代谢。
姜黄素（curcumin）是从植物姜黄中提取的酚性食用色素，广泛用作食品染料和防腐剂。姜黄素是P-糖蛋白（P-gp）的抑制剂。 Deters等[27]实验发现，姜黄素不能提高环孢素在血液中的浓度和胆汁排泄率，但能使环孢素主要代谢物的浓度下降一半，同时胆汁排泄率显著提高。
4影响环孢素肾毒性的中药及中医处方
此类中药有百令、人参、丹参、粉防己等，以及补肾化瘀法、养阴活血方等中医处方。郭啸华等[28]实验观察百令（主要成份为发酵虫草菌粉）及其提取液对环孢素肾毒性的防治作用，发现百令及其提取液能减少肾小管上皮细胞空泡变性和细胞坏死，以及间质炎细胞浸润及间质纤维化等，能有效地防治环孢素肾毒性。
5讨论
综上所述，肾移植术后服用环孢素的患者，在关注西药对环孢素血药浓度影响的同时，不应忽略中药对环孢素血药浓度的影响。合理的合用药物，不仅可以提高疗效，降低药物毒副反应，而且能减少环孢素的用药剂量，减少治疗费用；不合理的合用则可能引起环孢素血药浓度降低，诱发排斥反应，导致移植失败甚至患者死亡。
在考察过程中，我们注意到有个体差异。根据人类基因组计划，人类99.9 %的基因密码是相同的，但仍有不到0.1 %的不同。药物代谢酶作为一种蛋白质，受基因调控。因而，酶活性也就有先天差异，以乙酰基转移酶为例，用药个体代谢就有快型和慢型之分，故应采取个体化治疗，正如中医提出的“因人施治”。因此，不论西药、中药、还是中西药合用，均应注重个体化治疗，并应加强监测和监护。
我国是植物药大国，借鉴西药的研究方式开展中药药动学、代谢药理学等基础研究是极其重要的，是中药现代化，中药走向世界的必要前提。
参考文献
[1]李罄，吴笑春，辛华雯，等. 盐酸小檗碱对肾移植受者环孢素A血浓度的影响[J]. 中华器官移植杂志，2001，22（4）：209-211
[2]吴笑春，辛华雯，李罄，等. 合用盐酸黄连素前后环孢素A的人体药动学[J]. 中国医院药学杂志，2003，23（12）：707-709.
[3]吴笑春，李罄，辛华雯，等. 合用盐酸小檗碱对环孢素A人体药动学的影响[J]. 中国新药杂志，2004，13（5）：432-435.
[4]余爱荣，辛华雯，吴笑春，等. 环孢素A与盐酸小檗碱合用对大鼠肝脏和小肠药物代谢酶的影响[J].中国医院药学杂志，2005，25（2）：104-106
[5]余爱荣，辛华雯，吴笑春，等. 环孢素与小檗碱合用抑制肝CYP3A1、CYP 2E1、mdrl基因表达的实验研究[J]. 医药导报，2004，23（6）：366-369.
[6]刘蔚，冯端浩，张显杰，等. 羟基喜树碱对环孢素A药物动力学参数的影响[J]. 中国现代应用药学杂志，2002，19（2）：129-130.
[7]周燕，储小曼，凌树森，等. 口服小柴胡冲剂对肾移植病人环孢素A血药浓度的影响[J].中国医院药学杂志，1999，19（12）：713-714.
[8]裴保香，宁静，周践. 感冒清热冲剂引起环孢素A血药浓度升高2例[J]. 中国新药杂志，2002，11（10）：813.
[9]陈刚毅，汤水福，陈铭，等. 健脾和胃法对肾移植术后脾虚型患者低环孢素A血浓度影响的临床研究[J]. 新中医，2006，38（1）：31-32.
[10] 吕慧怡，范青，张宁. 六味地黄丸对环孢素血药浓度的影响[J]. 中国药师，2006，6：550.
[11] 纪松岗，徐霞，王春燕，等. 3例肾移植患者口服大黄制剂后引起环孢素全血谷浓度增高[J]. 中国药师，2005，8（1）：48-49.
[12] Ruschizka F, Meier P J, Turina M, et al. Acute heart tansplant rejection due to Saint John’s Wort[J]. Lancet, 2000, 355 (9203): 548-549.
[13] Lai M Y, Hsiu S L, Hou Y C, et al. Significant decrease of cyclosporine bioavailability in rats caused by a decoction of the roots of Scutellaria baicalensis [J]. Planta Med, 2004, 70(2): 132-137.
[14] 孙成春，郝俊文，孙军，等. 感冒灵冲剂对肾移植受者环孢素A全血谷浓度的影响[J].中国药学杂志，2005，40（2）：150.
[15] 孙军，孙成春，董玉波. 清热解毒类中药对环孢素血药浓度的影响[J]. 医药导报，2006，25（10）：1080.
[16] 杨志豪，张钊，刘乃波，等. 绿豆食品对肾移植患者血环孢素A谷浓度的影响[J]. 中国药学杂志，2002，37（3）：229-230.
[17] Obach R S. Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by constituents of St. John’s Wort, an herbal preparation used in the treatment of depression[J]. J Pharm Experi Ther, 2000, 294(1): 88-95.
[18] 梁东升，袁锦华，朱秀美，等. 养心氏片对环孢素A药代动力学参数的影响[J]. 中国医学生物技术应用杂志，2002，4：52-53.
[19] 蔡大伟，梁东升，李明春. 地奥心血康在兔体内对环孢素药动学的影响[J]. 中国药师，2004，7（4）：249-250.
[20] Hou Y C, Hsiu S L, Tsao C W, et al. Acute intoxication of cyclosporin caused by coadministration of decoctions of the fruits of Citrus aurantium and the pericarps of Citrus grandis[J]. Planta Med, 2000 ,66 (7): 653-655.
[21] Chen H Y, Wu T S, Su S F, et al. Marked decrease of cyclosporine absorption caused by phellamurin in rats[J]. Planta Med, 2002, 68 (2): 138-141.
[22] Hsiu S L, Hou Y C, Wang Y H，et al．Quercetin significantly decreased cyclosporin oral bioavailability in pigs and rats[J]. Life Sciences, 2002, 72(3): 227-235.
[23] 孙成春，张莉，王景祥. 汉防己甲素对环孢素A药物动力学参数的影响[J]. 中国医院药学杂志，1998，18（11）：500-501.
[24] 刘晓磊，唐靖，宋娟，等. 川芎嗪对大鼠灌服环孢素A药代动力学的影响[J]. 药学学报，2006，41（9）：882-887.
[25] 张显杰，倪福英，陆维艾，等. 雷公藤甲素对家兔体内环孢菌素A药物动力学参数的影响[J]. 中国临床药学杂志，1997，6（3）：115-117.
[26] Wacher V J, Wong S, Wong H T. Peppermint oil enhances cyclosporine oral bioavailability in rats : comparison with D-α-tocopheryl poly (ethylene glycol 1000) succinate(TPGS) and ketoconazole[J]. J Pharm Sci, 2002, 91(1): 77-90.
[27] Deters M, Klabunde T, Meyer H, et al. Effects of curcumin on cyclosporine-induced cholestasis and hypercholesterolemia and on cyclosporine metabolism in the rat [J]. Planta Med, 2003, 69(4): 337-343.
[28] 郭啸华，刘志红，黄海东，等. 百令及其提取液对大鼠环孢素A肾毒性的防治作用[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2003，l2（3）：223-228.
本文摘自中国论文网，原文地址：http://www.xzbu.com/6/view-2873902.htm
|
发表于 2012-12-24 21:03:21
发表于 2012-12-25 09:26:06
