肾移植术后远期能否撤停环孢素A

大光

肾移植术后远期能否撤停环孢素A
作者：南京总医院解放军肾脏病研究所  孙启全 姚小丹
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2002年12月 第11卷 第6期


   环孢素A（CsA）的应用明显降低了移植肾急性排斥（AR）反应的发生率，使肾移植患者的近期人/肾存活率明显提高，但它对远期人/肾存活率的影响，目前尚无定论。有学者主张肾移植术后远期抗排斥治疗方案中撤停CsA，这一观点在移植界引起了很大的争议。本文就正反两方的观点及依据作一介绍。

1  支持停用CsA的观点

    基于主张在传统以及新型免疫抑制治疗方案基础上停用CsA的大量研究，支持停用CsA的学者认为，停用可以避免CsA的副作用、改善移植肾功能，且对人/肾远期存活率没有显著影响。

1.1  传统抗排斥方案中停用CsA  CsA、激素联合（或不联合）硫唑嘌呤（Aza）是最传统的抗排斥方案，在此方案基础上停用CsA的研究比较多。首先是一些中、短期观察发现，停用CsA后AR的发生率虽然明显高于对照组，但移植肾的丢失率与对照组相比并无差异。Kasiske等1993年的荟萃性分析进一步证实了这一论点。随后5～10年长期随访结果发现，肾移植受者不但远期人/肾存活率无下降，且血压控制良好、移植肾功能稳定，心血管疾病死亡率也都低于对照组，两组间排斥反应发生率无明显差异。2000年Kasiske再次对CsA停药研究进行荟萃性分析，免疫抑制方案采用CsA、激素联合（或不联合）Aza，其中关于CsA停药和AR发生的关系研究有10项，包括1049例患者，随访（50±34）个月，其中撤停CsA与移植肾存活率关系的研究有12项，共1151例，随访（45±33）个月，结果停药组比对照组AR发生率高11%，但移植肾失功发生率并无显著性差异。长期随访（>4年）显示，撤停CsA对于移植物的远期存活没有影响。

1.2  新型免疫抑制治疗方案中停用CsA  接受CsA+霉酚酸酯（MMF）+激素治疗方案的患者停用CsA后不仅避免了副作用，移植肾功能也得到了改善。动物实验还提示，CsA停用后MMF可缓解CsA所带来的肾损害。1998年Zanker等报道，接受MMF和CsA治疗的肾移植患者停用CsA4个月，其血肌酐（SCr）水平明显下降。其后相继有小样本资料显示停药后患者血压、肾小球血流动力学、肌酐清除率（Ccr）、血脂等指标均有改善。2000年欧洲一项多中心研究将CsA+MMF+激素方案治疗一年的患者随机分为停用CsA组和对照组，随访6个月，停药组患者移植肾功能、血胆固醇水平均优于对照组，但AR发生率高于对照组（10% vs 2%）。2002年Schnuelle等将CsA+MMF+激素方案治疗三个月的肾移植患者分为停用MMF和停用CsA两组，随访一年后发现，停用CsA的患者Ccr、肾小球滤过率（GFR）都优于停用MMF组，两组患者生存率和移植肾存活率没有明显差异，人们观察到停用CsA组AR的发生率高于停用MMF组（11.3% vs 5.0%），但无统计学意义。

    雷帕霉素因无肾毒性，被认为是CsA的理想替代品。小样本研究报道Calcineurin拮抗剂撤换为雷帕霉素的肾移植患者，6个月后SCr下降17%，一年后无AR发生，83%的患者肾毒性得到了逆转或控制，齿龈增生或多毛征等症状迅速改善。2001年Johnson等组织实施了迄今为止研究停用CsA最大的临床试验，即在雷帕霉素应用基础上停用CsA的大型、多国家、多中心、随机对照试验，该项研究包括525例肾移植患者，抗排斥方案为雷帕霉素+CsA+激素，服用3个月左右随机分为停用CsA组和不停用CsA组，术后12个月时两组人/肾存活率没有明显差异，停药组AR的发生率相对略高，但是肾功能、血压控制得到了明显的改善，高尿酸血症、带状疱疹发生率明显减少。
  
2  不支持停用CsA的观点

    不支持停用CsA者的依据在于撤停CsA会导致AR发生率上升，AR又是导致急性移植肾失功的重要因素，因此认为停用CsA会导致早期移植肾失功发生率升高。

2.1  传统抗排斥方案基础上停用CsA  早期很多临床试验发现停用CsA后急性移植肾失功发生率升高，并且发生难以逆转的AR。Jha等研究术后停用CsA（12.5±4.2）个月发生AR患者的预后，发现AR组多达50%的患者死亡或者重新透析，平均SCr水平较未发生过AR的患者高，故认为停药后AR发生率升高最终将导致人/肾远期存活率下降，据此作者认为即便术后12个月后也不应该停用CsA。2002年英国一个中心回顾了212例撤停CsA的肾移植患者，将SCr在基础值上升高50%作为急性移植肾失功的标准，结果发现28例（13.2%）患者发生过急性移植肾失功，因此不支持撤停CsA。

2.2  新型免疫抑制剂基础上撤停CsA  在CsA+MMF+激素方案基础上停用CsA也存在争议。不支持停用的依据主要有两点：首先，MMF并不能完全取代CsA的作用。2000年法国的一项研究发现，将CsA换成MMF后，50%的移植肾经活检证实存在组织形态学损害。其次，虽然MMF与CsA合用能降低AR的发生率，但单用MMF并不能减少停用CsA后AR发生率的升高，也不能改善停药后出现AR的预后。Peter等选择63例接受MMF+CsA+激素三联治疗的肾移植患者，术后6个月停用CsA，随访结果显示14例（22%）发生AR，9例为预后较差的 级以上的AR。因此在MMF应用基础上停用CsA仍需慎重。在雷帕霉素基础上撤停CsA还没有持相反意见者，值得注意的是在此基础上支持撤停CsA的研究随访时间都很短，其长期疗效还有待进一步观察。

    总之，CsA的应用的确可以减少肾移植术后AR的发生，但多数研究证明，长期应用并不能改善远期人/肾存活率，还会产生众多的毒副作用，如直接造成移植肾损害，增加心血管疾病的发病率等。因此在移植后期停用或替换CsA是目前移植界努力的方向。实际工作中停用CsA应全面权衡利弊。停药时机、速度、免疫抑制方案、种族等差异都可能影响撤停CsA。我们认为，已发生严重CsA毒副作用的肾移植患者应当停药，但必须注意停药的时机和方法，并根据患者具体情况考虑是否加用其它新型抗排斥反应药物。

洋芋头

我觉得停用环孢素a，或者用新型的药替代环孢素a是很好的方向。
尤其是在长久术后，发生肾功能异常，血压升高的情况下，这个是值得考虑的，目前我正有此意，不过还得好好和医生商量商量，嘿嘿

天若有情

作为临床一线的基础免疫抑制剂。停药需慎之又慎。

xowildboar

觉得不能停，一病友20年了，因为减了0.5fk，都排异啊