肾移植后并发糖尿病的危险因素及治疗

大光

肾移植后并发糖尿病的危险因素及治疗
作者：孙艳浮1，李蒙2，李瑞玉1，吴立萍3
作者单位：1 邢台医学高等专科学校第二附属医院中西医结合研究所；2 武警新疆总队和田地区支队卫生队；3 河北医科大学附属邢台市人民医院检验科
来源：《中国组织工程研究》 2013-10-29 第17卷第44期


文章亮点：

1 此问题的已知信息：随着肾移植治疗患者的不断增加，使肾移植后并发糖尿病的发病率有逐年上升的趋势。肾移植后并发糖尿病会增加患者感染疾病和心血管并发症的发生率，并且对移植物的远期功能也有所影响。
2 文章增加的新信息：肾移植患者年龄>40 岁，体质量指数大于 30 kg/m^2都是肾移植后并发糖尿病的危险因素。环孢素A与他克莫司治疗方案会增加肾移植后并发糖尿病的发病率，而且他克莫司比环孢素A更能引起血糖升高。患者移植前三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平也是肾移植后并发糖尿病的危险因素。
3 临床应用的意义：了解肾移植后并发糖尿病的危险因素，为临床预防和治疗肾移植后并发糖尿病提供理论基础。患者在肾移植前应进行全面系统的体格检查，包括患者的年龄、病史、肾移植前的血糖、体质量指数等，而且在肾移植后要合理使用免疫抑制剂，特别是环孢素A和他克莫司，在肾移植后还要定期复查血糖的变化。


0 引言

    随着肾移植技术的快速发展，移植后患者的存活时间得到逐渐延长，存活时间在10年及以上的患者数量不断增加，同时肾移植后并发症的发生也逐渐增加，严重影响着肾移植患者的生活质量，对远期生存率有很大的影响。肾移植后并发糖尿病是近几十年被发现并得到重视的，移植后并发糖尿病的发生不仅限于肾移植，还包括肝移植、心脏移植、胰腺移植以及干细胞移植等治疗。有学者报道认为，中国糖尿病的发病率在6.7%，世界平均发病率为6.4%，而肾移植后并发糖尿病的发病率在2%-53%，而且增加心血管事件的发病率和肾移植患者治疗后的存活率，因此，在肾移植治疗后应该得到重视。Yoshida等认为肾移植后并发糖尿病属于1型糖尿病和2型糖尿病，原因是肾移植后酸中毒患者可能继发于胰岛β细胞功能异常和/或外周胰岛素抵抗。

    肾移植后并发糖尿病的诊断按照世界卫生组织制订的糖尿病诊断标准来确定。肾移植后患者有糖尿病的症状，血糖≥11.1 mmol/L，空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者是肾移植后患者无糖尿病的症状，空腹血糖≥6.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，同时患者进行75 g葡萄糖口服糖耐量的试验，2 h血糖≥11.1 mmol/L，即可准确诊断。肾移植后并发糖尿病是肾移植后主要发并症之一，文章就肾移植后并发糖尿病的危险因素和中西医治疗进行深入的分析。

1 资料和方法

    采用检索Pubmed数据库和CNKI数据库的方法获取文献。资料检索公式：略。入选标准：略。

2 肾移植后并发糖尿病的危险因素

2.1 危险因素分析

2.1.1 患者年龄和体质量指数的影响 Cosio等对美国一个单中心1983至1998年肾移植后并发糖尿病的发生和发展相关因素进行了评估，研究对象为2 078例肾移植患者，研究认为大于40岁的患者是肾移植后并发糖尿病的危险因素。大于25 kg/m^2体质量指数即为超重，大于30 kg/m^2即为肥胖。有研究显示，体质量指数较高与胰岛素抵抗致糖耐量异常以及2型糖尿病的发生具有相关性。Kasiske等在明尼苏达密苏里美国肾脏资料系统联合中心对1996至2000年的11 000余例肾移植患者进行研究，评估患者肾移植后并发糖尿病的发生率、危险因素以及预后的报告，研究证实体质量指数大于30 kg/m^2是肾移植后并发糖尿病的危险因素。

    柯德叶&#8226;吐尔逊研究113例患者治疗出现肾移植后并发糖尿病8例，患病率为7.08%，发病时间为肾移植术后3-270 d。对肾移植后并发糖尿病患者的发病危险因素进行研究，肾移植后并发糖尿病患者平均年龄为(47.63±8.62)岁，未发生肾移植后并发糖尿病的患者平均年龄为(32.71±10.09)岁，两者比较差异有显著性意义(P < 0.01)。肾移植后并发糖尿病的8例患者中，7例患者有明确的身高和体质量，未发生肾移植后并发糖尿病的患者43例，有明确的身高和体质量，肾移植后并发糖尿病患者的体质量指数为(26.119±5.166) kg/m^2，未发生肾移植后并发糖尿病患者的体质量指数为(22.941±3.655) kg/m^2，两者比较差异有显著性意义(P=0.05)。

2.1.2 免疫抑制剂治疗的并发症 肾移植患者治疗中常用免疫抑制剂有糖皮质激素、环孢素A和他克莫司等。糖皮质激已经被证实是可导致肾移植后并发糖尿病，发生机制是由于糖皮质激提高胰岛素抵抗性，长期或大剂量使用糖皮质激素会促进糖原异生，使糖耐量异常，降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管对葡萄糖的再吸收，导致血糖和尿糖升高，而且糖皮质激素还会直接的抑制胰岛细胞分泌胰岛素。

    环孢素A和他克莫司可以导致肾移植后并发糖尿病，其发生机制是比较复杂的。环孢素A和他克莫司是通过抑制钙调磷酸酶的钙调蛋白的活性来阻断Ca2+介导的白细胞介素2基因的转录。而Ca2+信号途径又可以影响胰岛细胞内胰岛素基因的表达。Macphee等通过研究发现，证实环孢素A和他克莫司是通过可逆的直接抑制胰岛细胞内胰岛素基因的转录，从而导致胰岛素mRNA水平及胰岛素合成的降低，最终导致胰岛素分泌的减少。Davidson等对3个大规模、前瞻性的比较研究进行分析，发现使用他克莫司与使用环孢素A相比较，肾移植后并发糖尿病的患病率都得到明显升高。Veroux等发现使用他克莫司与环孢素A比较，都是可以明显引起血糖升高的免疫抑制剂。

    柯德叶·吐尔逊研究113例患者肾移植后并发糖尿病。有101例患者应用环孢素A+霉酚酸酯+强的松方案预防排斥反应，其中有7例发生肾移植后并发糖尿病，94例未发生肾移植后并发糖尿病，肾移植后并发糖尿病的发病率为6.9%。10例患者应用他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松方案预防排斥反应，其中1例发生肾移植后并发糖尿病，9例未发生肾移植后并发糖尿病，肾移植后并发糖尿病的发病率为10.0%。另外2例患者应用环孢素A+泼尼松+硫唑嘌呤方案预防排斥反应，结果未发生肾移植后并发糖尿病。可见，肾移植后应用环孢素A方案比应用他克莫司方案后糖尿病的发病率要小，环孢素A与他克莫司方案的发病率比较差异有显著性意义(P < 0.05)。

2.1.3 与移植前高脂血症的相关性 杨帅平等研究肾移植后并发糖尿病患者与移植前高脂血症的关系，血脂水平包括三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。选取318例肾移植患者，肾移植后并发糖尿病的158例设为糖尿病组，未发生肾移植后并发糖尿病的160例患者设为非糖尿病组，比较两组患者在肾移植前血脂水平以及与并发糖尿病的相关性，见表1（略）。

    由表1可见，较高的三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平是肾移植后并发糖尿病的危险因素，高密度脂蛋白水平与肾移植后并发糖尿病的发生无明显的相关性。

2.1.4 急性排斥发生频率与并发糖尿病的关系 黄正宇等通过单因素分析后行logistic多因素回归分析，研究引起肾移植后并发糖尿病发病的危险因素，选取237例行肾移植治疗的患者，按照是否出现肾移植后并发糖尿病分为肾移植后并发糖尿病组22例和对照组215例。研究结果发现肾移植后并发糖尿病的发病率为9.3%，肾移植后第1年的累积发病率为5.1%，肾移植后第3年的累积发病率为8.0%。肾移植后第1年的发病率占总发病数的54.5%，肾移植后第2年的发病率占总发病数的13.7%，肾移植后第3年的发病率占总发病数的18.2%，肾移植后第4年的发病率占总发病数的9.0%，肾移植后第4.5年的发病率占总发病数的4.6%。发生肾移植后并发糖尿病的危险因素分析，见表2（略）。

2.1.5 肾移植后并发糖尿病的易感基因多态性研究 余爱荣研究肾移植后并发糖尿病的危险因素和易感基因多态性，采用等位基因特异性的PCR、限制性片断长度多态性和实时荧光定量PCR方法97例肾移植后并发糖尿病患者和301例未发生肾移植后并发糖尿病患者的脂联素基因单核苷酸多态性-45、单核苷酸多态性-276、钙蛋白酶10基因单核苷酸多态性-19、单核苷酸多态性-43、单核苷酸多态性-63，转录因子7类似物2基因rs290487及锌转运蛋白基因rs13266634的基因型，分析其多态性与肾移植后并发糖尿病的相关性。两组患者易感基因多态性研究结果见表3。（略）

    肾移植后并发糖尿病组患者脂联素基因单核苷酸多态性-45和单核苷酸多态性-276的GG基因型频率均明显高于对照组。研究还发现用性别、年龄、体质量和体质量指数进行校正后，单核苷酸多态性-45的GG基因型患者移植后并发糖尿病的风险分别是TT和TG基因型的2.844和3.289倍(P < 0.05)，单核苷酸多态性-276的GG基因型患者移植后发生糖尿病的风险分析是TG基因的2.168倍(P = 0.003)。

    研究发现，肾移植后并发糖尿病患者钙蛋白酶10基因单核苷酸多态性-19的1等位基因频率明显高于对照组患者，单核苷酸多态性-43的G等位基因频率也明显高于对照组，但单核苷酸多态性-63的等位基因频率无明显差异(P = 0.069)。肾移植后并发糖尿病组和对照组患者单核苷酸多态性-19的11基因型分别为12.4%和10.0%，单核苷酸多态性-43的GG基因型分析为91.8%和81.7%，差异均存在显著性意义(P <0.05)，单核苷酸多态性-63的基因型分布差异无显著性意义(P = 0.139)。用性别、移植时年龄、体质量和体质量指数进行校正后，单核苷酸多态性-19的11基因型和12基因型肾移植后并发糖尿病的风险分析是22基因型的1.502倍和1.764倍，单核苷酸多态性-43的GG基因型患移植后并发糖尿病的风险是AA和GA基因型患者的2.19倍，单核苷酸多态性-63与肾移植后并发糖尿病不相关。

    肾移植后并发糖尿病组转录因子7类似物2基因rs290487的C等位基因频率和CC基因型明显高于对照组患者(P < 0.05)。研究还发现用性别、肾移植时年龄、体质量和体质量指数等危险因素进行校正后，转录因子7类似物2基因rs290487的CC基因型患者肾移植后并发糖尿病的风险是TT基因型患者的2.3倍。肾移植后并发糖尿病组患者锌转运蛋白基因rs13266634的C等位基因频率明显高于对照组患者(P=0.003)，CC基因型也明显高于对照组(P=0.015)。用性别、移植时年龄、体质量和体质量指数等危险因素进行校正后，锌转运蛋白基因rs13266634的CC基因型患者肾移植后并发糖尿病的风险是TT基因型患者的2.108倍；CC+CT基因型患者肾移植后并发糖尿病的风险是TT基因型患者的1.862倍。

    此外，有学者研究认为患者的种族也是危险因素之一，患者肾移植后并发糖尿病的发病率亦有所不同，黑种人肾移植后并发糖尿病的发病率要高于白种人，分析原因可能与人群的药代动力学、糖尿病易感基因、生活环境以及生活方式有关。糖尿病家族遗传史与肾移植后并发糖尿病有一定相关性，有研究认为糖尿病家庭遗传史阳性患者的发病率比阴性患者要高。

2.2 肾移植后并发糖尿病的治疗 肾移植后并发糖尿病患者的治疗以控制饮食和血糖为主，根据病情程度给予中西医降糖药物或注射胰岛素控制血糖。

    黄玉等研究瑞格列奈在肾移植后并发糖尿病患者中的治疗作用，并与应用罗格列酮的治疗效果进行对比。选取2005至2010年收治的23例肾移植后并发糖尿病患者，瑞格列奈组给予瑞格列奈治疗，在相同时间段内筛查出并应用罗格列酮治疗的患者作为对照组，其中瑞格列奈组23例患者，罗格列酮组19例患者。两组患者治疗6个月后的比较，见表4（略）。

    在6个月的治疗后，23例瑞格列奈治疗组的有效率与19例罗格列酮组的治疗有效率相似，分别为14/23(61%)和14/19(74%)。14例治疗有效的患者中，空腹血糖从(8.4±3.6) mmol/L 降低至(5.8±0.7) mmol/L(P < 0.01)，平均糖化血红蛋白从(7.6±0.6)%降至(5.8±0.6)% (P < 0.05)。在两组患者中糖化血红蛋白和空腹血糖的降低均比较理想。两组均显示起始时空腹血糖>8.9 mmol/L与空腹血糖<8.9 mmol/L者相比，空腹血糖>8.9 mmol/L者血糖控制较差，瑞格列奈组有效率分别是33%和79%，罗格列酮组有效率分别是54%和100%。

    鲁可权等比较肾移植后并发糖尿病患者应用胰岛素泵治疗和常规多次皮下注射胰岛素的治疗效果，选取肾移植后并发糖尿病患者52例，应用胰岛素泵持续皮下注射治疗25例，应用多次皮下注射胰岛素27例，患者治疗后均能有效控制空腹血糖，晨间血糖无差异。应用胰岛素泵治疗组餐后2h血糖、血糖达标时间、胰岛素用量、低血糖发生率以及院内感染发生率均低于常规多次皮下注射胰岛素组(P < 0.05)。可见，应用胰岛素泵治疗能更快速有效的控制肾移植后高血糖，降低胰岛素用量，减少低血糖、感染的发生率。

    此外，预防肾移植后并发糖尿病的措施包括。①注意控制饮食，限制高热量、高脂肪的摄入。②鼓励适当运动，以减少脂肪组织和增加细胞对胰岛素的敏感性。③调整肾移植后免疫抑制剂的应用，尽量减少糖尿病相关的不良反应等。④必要时可以给予调脂药物以及时的干预。

2.3 中国临床试验注册中心关于肾移植后并发糖尿病的临床注册项目 武警总医院器官移植研究所关于肾移植后并发糖尿病的患病率、危险因素及预测工具的试验2012年8月19日在中国临床试验注册中心获得注册号。

    研究类型：流行病学研究。
    试验设计：横断面研究。
    研究目的：调查肾移植后不同阶段糖尿病的患病率；分析肾移植后并发糖尿病的危险因素；结合临床资料，建立肾移植后并发糖尿病的预测工具。
    患者年龄：20-70岁。
    纳入标准：①肾移植受者。②患者年龄20-70岁。③患者对研究知情同意，并签署知情同意书。
    排除标准：①妊娠或哺乳。②伴有其它器官移植者。③肾移植前患糖尿病者。④有谵妄和痴呆不能获得知情同意者。⑤研究人员认为其他原因不适合临床试验者。
    主要测量指标：血糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白、维生素D浓度、钙调磷酸酶抑制剂浓度、电解质、肾功能以及肝功能。
    试验进程：正处于研究阶段。

3 小结

    肾移植后并发糖尿病是肾移植治疗后常见的并发症之一，肾移植后并发糖尿病会增加患者感染疾病和心血管并发症的发生率，对移植物的远期功能也有所影响。随着肾移植治疗患者的不断增加，使肾移植后并发糖尿病的发病率有逐年上升的趋势。

    肾移植后并发糖尿病是由多种因素作用而引起的糖代谢异常。王振等研究发现胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减低可以是肾移植后并发糖尿病的关键，胰岛素抵抗贯穿于肾移植后并发糖尿病发生发展的全过程。肾移植患者年龄>40岁，体质量指数大于30 kg/m^2都是肾移植后并发糖尿病的危险因素。环孢素A与他克莫司方案会使肾移植后并发糖尿病的患病率明显升高，而且他克莫司比环孢素A更能引起血糖升高。急性排斥发生频率和糖皮质激素累积使用量是引起肾移植后并发糖尿病的独立危险因素。较高的三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平是肾移植后并发糖尿病的危险因素，高密度脂蛋白水平与肾移植后并发糖尿病的发生无明显的相关性。此外，患者种族和糖尿病家庭遗传史等，都是肾移植后并发糖尿病的发病危险因素。患者在肾移植前应进行全面系统的检查，包括年龄、病史、移植前血糖、体质量等，在肾移植后合理使用免疫抑制剂，定期检测血糖变化。分析肾移植后并发糖尿病的危险因素，可以为临床预防和治疗肾移植后并发糖尿病提供理论基础。

    作者贡献：李瑞玉进行文章构思实验设计，孙艳浮、李蒙进行实验实施及评估，吴立萍进行资料收集，孙艳浮、李瑞玉成文，李瑞玉对文章进行审校并对文章负责。
    利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
    伦理要求：实验获得所在单位的伦理委员会批准，符合伦理学标准。
    学术术语：肾移植后并发糖尿病-指在肾移植前患者无糖尿病，在移植后出现持续性高血糖，达到糖尿病的诊断标准。
    作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

4 参考文献 略

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