肾移植感染高危受者术后序贯切换咪唑立宾的临床观察

大光

肾移植感染高危受者术后序贯切换咪唑立宾的临床观察
作者：文吉秋 陈劲松 程东瑞 季曙明 陈惠萍 刘志红
作者单位：南京军区南京总医院全军肾脏病研究所
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2013年12月 第22卷 第6期


    肾移植术后急性排斥反应和感染事件会影响移植肾近期和远期存活率。由于供者的短缺、等待时间延长、致敏患者增多，多用多克隆抗体诱导疗法。这些人群在肾移植后容易合并感染，因此，在高危人群中如何个体化应用免疫抑制治疗方案十分重要。目前认为他克莫司（FK506）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（Pred）是肾移植术后近期最优的免疫抑制治疗方案，但MMF可能引起血白细胞（WBC）和淋巴细胞计数下降，增加术后感染发生率，尤其是高危人群。

    咪唑立宾（MZR）引起WBC降低和感染的不良反应发生率较低。基于此，我们对术后初始免疫抑制剂为FK506+MMF+Pred的感染高危受者，在术后1月，将MMF切换为MZR，观察切换后对移植肾功能的影响、药物不良反应和感染的发生率。

对象和方法

    对象  2009年1月至2011年3月期间，南京军区南京总医院全军肾脏病研究所器官移植中心共行肾移植手术198例，其中应用FK506+MMF+Pred作为起始免疫抑制治疗的共168例。肾移植感染高危受者的定义：（1）年龄＞60岁；（2）术前应用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）诱导；（3）术后2周内甲泼尼龙（MP）冲击剂量＞3g；（4）术后1月时内淋巴细胞计数持续＜1.0×109/L。满足上述一项条件即列入本研究，168例受者中16例符合以上标准。

    初始免疫抑制剂方法  入选患者起始免疫抑制治疗方案为FK506+MMF+Pred。其中手术当日应用MP 1000mg冲击治疗、术后第1天及第2天应用MP 500mg冲击治疗，此后改为Pred从80mg/d起口服，以后每天减10mg，至20mg/d维持。术前高敏患者［群体反应性抗体（PRA）Ⅰ类或者Ⅱ类＞10%病史，母亲给子女的亲属活体移植］应用ATG免疫诱导治疗：50mg静脉滴注，手术开放血流前、术后第1天及第2天共三次。其他患者均应用单剂抗CD25单克隆抗体诱导治疗：抗Tac单抗或者巴利昔单抗50mg，术前2h内静脉注射。FK506使用方案：术后血清肌酐（SCr）＜379.8μmol/L起始用量0.15mg/kg/d，以后根据以下目标浓度调整剂量，术后1月内6～10ng/ml；1～2月5～8ng/ml；3～6月4～6ng/ml。MMF起始剂量为0.75g，1次/12h。

    免疫抑制剂切换方法和流程  入选受者在术后1～1.5月停服术后初始免疫抑制治疗方案中的MMF，切换为MZR。MZR用法：100mg口服，2次/d（早8：00，晚16：00），按照图1流程进行切换和观察。

    实验室检查  入组前和随访期间监测实验室指标：所有患者均用SYSMEX XE-2100自动血液分析仪检查血常规；用OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪检测SCr、血清转氨酶、血清胆红素、血清尿酸（UA）；采用ELISA法测定服药前空腹全血FK506浓度（试剂盒DIASORIN公司提供）。

    观察和随访  切换后患者按照肾移植术后随访方案进行观察、随访。观察时间点：切换时、切换后1月、2月、4月和6月。观察内容：各项实验室检查，急性排斥反应发生率、感染发生率和各种不良事件发生率。

    移植肾活检  术后6月在B超引导下行移植肾常规活检，穿刺针为18G，采用负压吸引穿刺法，取得肾组织达到Banff要求。所取移植肾活检标均送光镜及免疫病理检查。光镜组织常规行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色；免疫病理采用免疫荧光直接法观察肾组织IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q的沉积强度及部位；所有标本均行C4d、CD20、CD4、CD8、CD68染色和HLA-DR染色。

    统计学方法  略

结果

    一般资料  入组的16例高危受者包括60岁者6例，4例术前ATG诱导，5例术后淋巴细胞持续＞1.0×109/L，1例术后MP冲击剂量＞3g（表1）。

    切换前后WBC、淋巴细胞比例及计数的变化  观察切换时和切换后1月、2月和4月时WBC、淋巴细胞比例和淋巴细胞计数的变化，结果显示各项指标在切换后均有明显上升，其中以淋巴细胞计数上升幅度最明显（图2）。

    切换前后肝、肾功能和UA的变化  切换前和切换后3个时间点比较，切换后血浆转氨酶保持稳定。胆红素所有升高，但均在正常范围，无黄疸病例发生，切换前后UA水平保持稳定，SCr呈稳定或轻微下降趋势（图3）。

    切换前后FK506浓度变化  切换前和切换后3个时间点比较，切换后FK506浓度保持稳定，无统计学差异（图4）。

    随访6月时情况  所有受者在观察终点均接受方案中的血液检查和尿液检查，其一般情况和实验室指标见表2。

    移植肾活检病理  随访到6月终点，除1例患者凝血功能障碍外，余15例受者在6月时接受移植肾活检，其中1例为亚临床急性排斥反应（图5A），予MP冲击治疗，1例为临界改变（图5B），上述两例停用MZR，重新换为MMF。其余13例均为移植肾改变（图5C）。各项病理指标累计积分见表3。

    随访观察  观察期内仅1例轻度肺部感染（无低氧血症，治疗2周后治愈），住院治疗后痊愈。2例尿路感染（男女各1例，有尿WBC升高，无尿路感染症状，未行尿培养），门诊治愈。无一例患者发生重症感染。1例患者因FK506血药浓度低至4ng/ml，发生急性排斥反应，予MP冲击治疗后移植肾功能恢复正常。所有受者均无肝功能异常、腹泻和痛风发作。

讨论

    肾移植术后6月内，患者免疫力低下可导致各种感染的发生，特别是重症肺炎，这类感染可引起急性呼吸衰竭，严重者可导致死亡。感染后不及时调整免疫抑制剂会导致急性排斥反应发生率增加。目前免疫抑制剂个体化是预防感染的方法之一，在中国人群中采用低剂量MMF可降低术后感染的发生率，但对于术后高危受者，一般采用调整免疫抑制剂剂量的方法，而减低免疫抑制剂剂量则可能导致急性排斥反应的发生。因此，切换为另一种免疫抑制剂可避免上述不良反应，作为一种替代选择。

    目前，国内外常用的免疫抑制剂方案是神经钙蛋白抑制剂联合霉酚酸类药物，MZR和MMF同属嘌呤代谢抑制剂，其作用机制是选择性抑制淋巴细胞的合成，MZR是咪唑类的一种核苷。从正青霉属霉菌brefeldianum M-2166中的培养基中分离，具有抗微生物和抗肿瘤作用，而MMF是其活性成分霉酚酸的前体，最初是从青霉菌培养基中分离，具有免疫抑制效应，有报道称其也有抗肿瘤、抗病毒和抗微生物效应，但目前主要是用于免疫抑制治疗。在常用免疫抑制剂剂量下，MMF的免疫抑制效应较MZR强，因此可能会增加感染的机会。既往的研究提示MZR可作为MMF引起粒细胞减低患者的替代药物。因此，目前认为MZR相对霉酚酸类药物是免疫抑制作用较弱、不良反应较少的一种免疫抑制剂，可作为二线替代药物。在亲属肾移植中使用MZR作为初始免疫抑制剂方案，同样可以获得较好的效果，这可能与亲属活体肾移植配型较好有关。

    鉴于MZR作用的特殊性，本研究旨在将MZR应用于感染高危受者，因为这些受者在肾移植术前或者术后免疫力低下，发生感染率将大幅增加，如果免疫抑制剂不进行调整，重症感染发生率则明显增加。本研究使用MZR的目的是减低其感染发生率，结果显示，这部分感染高危受者使用MZR后，整体感染发生率较低（肺部感染6.67%，尿路感染12.5%），且无一例重症感染，证实了该药在预防感染方面的优越性。Nozu等研究显示，在狼疮性肾炎中使用MZR维持治疗，并与MMF对比结果显示其疗效相当，但是MZR组无一例患者发生巨细胞病毒（CMV）感染，而MMF组CMV感染发生率为12.8%，其研究结果与本研究类似。其可能原因除免疫抑制强度偏低外，有研究显示MZR具有抗CMV病毒作用，因此加大MZR剂量可能对抑制CMV病毒复制更有益。因此在肾移植术后感染高危受者特别是CMV病毒感染高危受者，使用MZR可能是最佳免疫抑制方案。最新研究证实，MZR还具有抗丙型肝炎病毒作用，可作为丙肝肾移植术后受者的一线免疫抑制药物。

    但是肾移植术后感染和排斥反应是两个矛盾的方面，MZR的免疫抑制作用较MMF弱，对感染有利，是否会增加急性排斥反应发生率？本研究着重观察移植肾功能情况，包括切换后急性排斥反应发生率，并在术后6月时行移植肾活检观察移植肾病理情况，这是本研究的重点，也是与既往研究不同之处。既往研究绝大部分都是观察受者SCr水平或是急性排斥反应发生率，而本研究对入组患者行移植肾活检，包括移植肾功能正常的受者也观察移植肾病理情况，这有助于更准确判断移植肾预后。本组受者术后6月时移植肾活检组织学显示为移植肾改变，提示移植肾远期预后良好。1例患者发生亚临床急性排斥反应，当时患者SCr 69.0μmol/L，予MP冲击治疗，远期预后也会相对良好。有1例患者为临界改变，停用MZR换为MMF，其SCr仍在正常范围，远期预后也相对良好。与既往常规移植肾活检研究相比，本研究移植肾活检的15例受者中亚临床急性排斥及临界改变的发生率均为6.7%（1/15），其发生率均偏低，提示在这组患者中使用免疫抑制作用较弱的患者其急性排斥发生率不高，且其远期预后均相对较好。但Ekberg等研究发现肾移植术后使用MZR作为初始免疫抑制剂急性排斥反应发生率较高，原因是存在人类白细胞抗原（HLA）错配或术前高敏，这部分人群使用MZR的初始免疫抑制剂方案可能会增加急性排斥反应的发生，此组人群是感染高危受者，因此其免疫力较低，而在术后两周内急性排斥反应的高发时期是采用FK506+MMF+Pred三联免疫方案。因此，本组患者在术后1月内发生急性排斥反应率较低（2/16），而在术后1月后，受者免疫力降低，淋巴细胞逐渐下降，此时，将MMF切换为MZR既不会增加急性排斥反应发生率，同时又可预防严重感染。因此，选择合适的人群、合适的切换时间是治疗成功的关键。

    MZR作为免疫抑制剂，同样会带来很多不良反应，包括骨髓抑制、感染发生率增加。还有非免疫抑制剂所带来的不良反应，其中较为突出的是肝功能损害、UA升高。本研究显示，肝功能指标中胆红素有轻度升高，但仍在正常范围；而转氨酶指标未见异常，显示其良好的耐受性；UA水平在加用药物后有轻度升高，加用降UA药物后患者UA均在正常水平，与切换前无明显差异，无一例患者痛风发作。在胃肠道不良反应方面，MMF较为突出，而本组患者中，无一例患者发生免疫抑制剂相关的腹泻，提示其在胃肠道方面的良好耐受性，显示其优势。

    小结：肾移植术后感染高危受者序贯切换为MZR可有效改善受者免疫功能，避免发生重症感染。切换后移植肾稳定，未增加排斥反应发生率，但是长期切换的疗效和安全性还有待进一步随访观察。

参考文献 略

小白鼠

有亲身的体验：咪唑立宾（布雷迪宁）在减轻骨髓抑制、胃肠道反应方面确实优于骁悉，并且药物性价比高，维持治疗用量通常在100---150毫克/天，一次顿服即可，也就是一天2或3片，每片15.44元。

般若

切换前后FK506浓度变化  切换前和切换后3个时间点比较，切换后FK506浓度保持稳定，无统计学差异

般若

  肾移植术后急性排斥反应和感染事件会影响移植肾近期和远期存活率。由于供者的短缺、等待时间延长、致敏患者增多，多用多克隆抗体诱导疗法。这些人群在肾移植后容易合并感染，因此，在高危人群中如何个体化应用免疫抑制治疗方案十分重要。目前认为他克莫司（FK506）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（Pred）是肾移植术后近期最优的免疫抑制治疗方案，但MMF可能引起血白细胞（WBC）和淋巴细胞计数下降，增加术后感染发生率，尤其是高危人群