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活体肝移植的现状与展望 四川大学华西医院肝脏移植中心 严律南 1． 活体肝移植的发展简史 近40年来，同种原位肝移植（Orthotopic liver transplantation，OLT）已成为急慢性终末期肝病的有效治疗手段。1985年以来，随着手术技术的改进，重症监护手段的发展及免疫抑制剂的进步，OLT术后1年生存率已达90%以上，效果的提高使得手术指征扩大，适合肝移植的病人数量急剧增加，但供体数量并没有增加，导致了世界性供肝短缺的问题。近10年来，肝移植病人术前等待供肝的时间明显延长，在等待过程中死亡的比例增加了10倍。 供肝短缺在儿童肝病患者中显得尤为突出，因为成人肝脏不适合儿童，而且儿童供体极为罕见，为解决儿童肝移植中的供肝短缺问题，Bismuth和Houssin1984年首次报告了减体积肝移植（Reduced-Size liver transplantation, RLT），此后RLT在欧美广泛开展，但由于成人供肝短缺的影响，也使RLT受到了限制。1988年Pichlmagr开始尝试并首次报告了劈裂式肝移植（Split liver transplantation, SLT），将一个成人肝脏劈成两半，分别移植给二个儿童或一个成人及一个儿童。但SLT手术复杂、技术要求高，在初期的实践中出现了移植物相关并发症增加，甚至移植物丧失的情况，随着经验的积累，进行了一系列技术改进，包括①S4段的血供保护； ②肝管血供的保护； ③确保肝静脉吻合口的通畅； ④肝动脉重建技术的改进等。这一系列的措施使得肝动脉栓塞及胆道并发症发生率逐步降低，在存活率、再手术率、感染及排斥等方面达到了与全肝移植相似的水平。 1969年Smith首次提出亲体部份肝移植（Liver-related liver transplantation, LRLT）的设想。1988年巴西的Raia施行了首例LRLT，而第1例成功的LRLT则由澳大利亚的Strong完成，此后LRLT在亚洲迅速开展。由于东西方国家传统文化背景的差异，脑死亡法在东方国家迟迟不能建立，所以尽管80年代西方肝移植技术已趋于成熟，东方国家仍无法进行尸体肝移植，因而LRLT在亚洲，特别是日本得到迅速发展。 早期的LRLT主要用于儿童，肝源均来自父母或亲属，尽管父母出于对孩子的爱愿意承担手术风险，但医生的责任是要尽可能保证供体的安全，因此早期只能是父母或亲属供肝，且不主张行右半肝移植。 由于早期LRLT取得了成功，开展LRLT的移植中心逐渐增多，接受LRLT的病例数也逐年增加，原来仅由父母及亲属供肝也逐渐扩大到非亲属供肝，因此LRLT亦更名为活体部份肝移植（Living Donor liver Transplantation, LDLT）。 90年代早期，LDLT主要在亚洲特别是日本施行，美国仅芝加哥大学的Broelsch施行了较多的LDLT。1993年以前活体供肝的获取仅限于左半肝及左外叶，受体则限于儿童及瘦小的成人。直到1993年，日本的Yamaoka才报告了首例成人-成人右半肝活体肝移植（Adult-to-Adult LDLT,A-A LDLT）。1997年Washs施行了美国的首例活体A-A LDLT。由于右半肝移植物存在体积偏小及肝中静脉引流的问题，1997年香港大学范上达报告了世界首例包括肝中静脉的扩大右半肝活体肝移植。 进入新世纪后，由于采用右半肝作为移植物的A-A LDLT的前期成功经验及技术的改进，以及仍然严重的供肝短缺状况，使该术式在世界范围内得到广泛应用。 我国的肝移植起步于上世纪70年代末期，由于各种原因，直到90年代后期才得到广泛开展，但我国肝移植发展的速度快于其他东西方国家。2005年，在数量上已达到年施行3000例的水平，仅次于美国，成为肝移植第二大国。我国大陆的活体肝移植起步稍晚且发展较慢。1995年，南京大学的王学浩施行了全国首例儿童LDLT；2001年，四川大学严律南施行了全国首例成人间LDLT。迄今为止，全国的LDLT数量达300余百余例，其中四川严律南实施146例（其中成人131例）。 LDLT发展缓慢的主要原因是因为医务人员及病人家属对其认识不足，担心供体的安全及受体的效果，因此应加强宣传力度。鉴于我国尚未制定脑死亡法，再加上中国传统观念等诸多因素的影响，供肝短缺的问题显得越来越突出，因此在我国提倡和推广活体肝移植意义尤为深远。 2． 供体选择与评价 选择活体肝移植还是尸体肝移植是一个比较困难的也比较复杂的问题，涉及医院医疗总体水平、移植医师的技术和经验、论理学问题、受体病情的轻重、供体条件、住院费用等等。 作为医师，需要首先考虑的是减少等待供肝的时间，必须在病情进展或受体变得太严重而不能行移植之前进行手术。 活体肝移植的优点： ①可选择手术时间，可充分评价受体，在最适宜的时机进行手术； ②供肝的冷缺血时间大大缩短，尸肝通常是8～12h，而LDLT通常<1h。冷缺血时间缩短可减少原发肝无功能发生率并增加肝功立即恢复的比例[29]； ③供肝来自健康供体，而尸肝则来自创伤、心脑疾病或危重疾病死亡病人，因此肝脏功能可能受损；④若为亲属，则免疫基因会有部份相同，排斥反应可能会减少。 但活体肝移植较尸肝移植有其独特的危险，即供体作为一个健康人要经历一次肝叶切除手术的风险，有可能出现并发症甚至死亡。供体承受的手术对供体本人身体并无好处，驱使其愿意承受手术的唯一动力是可以挽救另一个人的生命。 供体的条件是18～60岁，ABO血型相配或相容，无全身性疾病（如糖尿病、高血压等）及肝脏疾病（如肝炎、脂肪肝等）。 对供体进行评价通常包括五个步骤： 第一步：询问并登记其年龄、性别、身高，体重、血型、与病人的关系、近期疾病、内外科过去病史等，初步决定是否适合作为供体。 第二步：由肝脏病医师及精神科医师进行常规评价：收集完整病史、体检及实验室检查资料，实验室检查包括：全血图，电解质，肝功，ABO血型，肝炎全套等；同时行心电图及胸片检查。 第三步：肝脏外科医师及麻醉师行术前评价。 第四步：三维CT测量肝体积并行门静脉，肝静脉及肝动脉重建，若肝动脉显示不清，则还需行肝动脉造影检查。胆道系统情况留待术中胆道造影来评价。疑有脂肪肝者应作肝穿刺活检。 第五步：外科医师、麻醉科医师及相关科室进行术前讨论，决定手术方案及注意事项，并报请医院论理委员会批准。 此外，要注意对供体的告知义务，须告知供体手术的相关风险，包括： 1.总的风险：①成人为儿童提供左叶或左外叶供肝导致术后死亡的危险为0.01%～0.03%，而成人提供右半肝的死亡危险为0.1%～0.3%。②麻醉相关并发症；③输血感染及输血相关并发症；④感染及插管、机械通气、侵入性监测导管等相关并发症。 2.术前风险：①可能诊断出过去未发现的疾病；②肝穿刺活检导致出血或其它并发症；③ERCP导致胰腺炎；④造影剂所致过敏反应； 3.术后风险：①术后并发症发生率在15%～30%；②腹部手术的并发症；③肝切除术的并发症，包括胆漏、胆管狭窄、胆道出血、肝动脉或门静脉血栓、肝静脉狭窄等；④切口疼痛及切口疝；⑤生活质量降低。 4.长期或短期的不适影响今后工作。 3. 移植肝体积的测定与评价 供肝的体积不足可导致移植物功能不良、肝衰，甚至受体死亡。 移植肝体积通常用三维CT测定，近年则多用MRI测定，MRI不但可测定肝体积，还可同时评价肝动脉、门脉静及胆道的解剖变异。 东京大学报告了1996年到2000年共79例LDLT，采用移植物标准肝体积比（GV/SLV）来评价供肝体积。将全部病例分为二组，GV/SLV≤40%为小移植物组（n=24），而GV/SLV>40%为大移植物组（n=56），两组的生存率分别为80%和96%，且小移植物组的高胆红素血症及PT延长恢复期均明显长于大移植物组。 另一评价指标为移植物受体重量比（GRWR），通常认为GRWR必须大于1%，若<0.8%，则易发生小肝综合征（Small-for-size syndrome）。 近年有作者报告了受体术前状态与GRWR的关系[36]，发现术前受体具有正常肝合成功能或属Child A级肝功者，术后小肝组（GRWR≤0.85）和大肝组（GRWR>0.85%）的存活率分别为83%和88%，无明显差异。而术前为Child B或C级肝功者，大肝组存活率为74%，小肝组为33%，差异明显。在小肝组发生小肝综合征5例，其中2例死亡，3例存活（其中2例施行了再移植）。作者的结论是：移植肝的功能和存活取决于移植肝的大小和受体术前状态的严重性，当GRWR低于0.85%时，仍可安全用于Child A级肝功的肝硬化病人及代谢性肝病不伴肝硬化的病人；对于肝功Child B或C级的肝硬化病人，则要求GRWR大于0.85%，才能防止小肝综合征及其他相关并发症。 4. 受体评价及受体指征的确定 慢性肝病究竟发展到何种程度才适宜进行肝移植，一直是移植界的一大难题。肝移植毕竟是一项复杂且危险性相对较大的手术，病人情况尚好时，保守治疗仍有一定效果，医生和病人都下不了决心手术；而一旦病情拖到较晚，必须及时行肝移植时，病人往往会等不到供肝。因此寻求一个标准来判定最佳的手术时机一直是移植学家研究的重要课题。 Child和Turcutte1964年提出的评价肝硬化病人预后的指标，一直为肝移植外科界所沿用。1972年Pugh改进了这一指标，用PT替代了营养状况评价，并开始应用于肝移植。 美国器官分配网络（UNOS）基于Child-pugh分级及慢性肝病病情轻重将需要进行肝移植的病人根据紧急性分为三组：1级暴发性肝衰；2A级慢性重症肝病，需在ICU抢救；2B级慢性肝病，需长期住院治疗；3级在家治疗，偶尔住院，并按此分级来分配供肝。 2002年，UNOS改变了器官分配原则，综合使用UNOS分级和Child-pugh分期来评价。将Child B级归入UNOS 3，属可列入等待名单者；Child C级归于UNOS 2,属一般等级急需供肝者；Child C级且需要住院在ICU救治者属UNOS 2A，属第二等级急需供肝者；而暴发性肝衰归入UNOS 1，属最高等级急需供肝者。 1999年Mayo Clinic提出了Model for End-Stage Liver Disease (MELD)评分以代替Child-Pugh分级来决定肝移植的紧急性。MELD评分最初用来预测需行经颈静脉肝内门体分流术( Transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)病人的预后，其分数是基于总胆红素、INR及尿肌酐水平；与Child-Pugh分级比较有以下优点：①使用客观指标；②各项指标在不同移植中心易统一，便于评价；③随着病情恶化，MELD评分增加，而Child分级仅3个等级，因此MELD更有利于反映病人需要肝移植的紧急性，目前已成为UNOS分配供肝的重要指标。近年临床观察证明MELD评分亦适用于LDLT。 受体指征可分为二类：①急性暴发性肝衰；②终末期肝病及肝硬化。 关于急性暴发性肝衰（Fulminant hepatic failure）是否有肝移植指征,目前国际上通用二个标准：King’s College Hospital Criteria及Clichy criteria。近年还提出采用CT测量肝容量的方法。若肝体积<700 ml者，宜行肝移植；若肝体积>900 ml者，暂不宜行肝移植。 LDLT是否适用于急性暴发性肝衰尚存争论，主要是考虑到暴发性肝衰行肝移植后死亡率可达50%，健康供者承受手术风险是否值得，因此涉及论理学、经济学等诸多因素。 LDLT适用于慢性终末期肝病及肝硬化患者已无疑议，只要符合尸肝移植标准即可行LDLT，其预后及紧急性亦可以用MELD评分来评价。 5. 展望 1.在移植史上非常强调组织相容性。1954年12月，Malley施行了第1例成功的肾移植，是在双胞胎之间进行，因而未用免疫抑制剂且获得长期存活。之后进一步发现组织相容性相当重要，因而需常规进行HLA血清学配型，或目前使用的HLA-DNA分析。尽管目前认为肝移植的排斥反应相对于肾、心脏移植来说并非至关紧要，但事实上肝移植术后排斥反应的发生率仍达20%～30%，且不乏严重排斥反应，这是由于供受体之间的基因背景有相当差异造成的。在LRLT，儿童受者接受了父母一半的染色体，因而排斥反应小。 今后，采用先进的分子生物学方法来研究组织相容性，可能会找到排斥反应的关健因子或基因，从而开发新的免疫抑制方法来调控排斥反应。 2.全世界施行尸体肝移植已超过10万例。尸肝移植要求一旦确定脑死亡后，应在尽可能短的时间内摘取肝脏。此时外科技术是关健，很少有时间来进行各种科研。同时尸体供肝有各种各样的情况，可能有外伤、心脑疾病等，供体可能存在低血压、休克、心肺复苏等各种病理情况，供肝的质量会有差异，冷保存的时间不同，因而很难保证一个无偏差的固定状态，而存在多种干扰因素。 LDLT则不同，由于术前供体作了全面检查，全身状态良好，肝脏没有受到任何病理状态的损伤，手术方式一致，冷保存时间短且时间长短基本相同，因而可保证供肝处于一个无偏差固定状态。只要外科技术规范化，术后的各种评价就有很好的可比性，可以获得可靠的价值极高的科研结果，对移植外科的发展会有极大的促进。 3.由于供体是完全健康的人，他需要经历一个复杂而大型的手术，而这个手术对供体的健康没有任何好处，因此医生的责任是尽最大的努力保证手术的成功及供体的安全，尽可能减少任何可能的风险。根据目前的经验，国际上供体手术仍有10%～30%的并发症及0.1%～0.3%死亡风险。如何使这些风险降至最低，是移植外科医师今后努力的方向。例如，近年在许多移植中心已经不将一些侵袭性检查作为术前供体评价时的常规检查，如肝动脉造影、ERCP、肝穿刺活检等，只在迫不得已的情况下才施行。 4.促使活体肝移植成为独立于尸体肝移植的新模式 活体肝移植是因尸体肝移植供肝严重短缺而诞生的，一直被认为是尸体肝移植的辅助手段和补充，是附属于尸体肝移植的一种手段、一个分支。然而，虽然活体肝移植只有10余年的历史，但其发展迅速，移植数量也急剧上升，本世纪以来已推广至全球，充分显示了其旺盛的生命力。 活体肝移植具有供肝活力强、冷缺血时间短、可选择最适宜的手术时机等尸体肝移植所没有的优势；但它又存在尸体肝移植所不存在的对健康供体行肝叶切除术的伦理问题以及手术技术难度大等问题。另一方面活体肝移植的应用又大大促进了近代肝脏外科的发展，使得医学界对肝切除时肝解剖的认识进一步深入，手术技术进一步提高，同时也证明非硬化肝脏病人的肝切除手术危险性极低，同时进一步促进了对肝再生的认识和研究。 因此活体肝移植已不再仅仅是尸体肝移植的一个附属，并逐渐成为一个独立于尸体肝移植的手术模式。同时由于东方人的文化背景不同于西方人，对脑死亡的认识和尸肝的捐献有所顾忌，所以活体肝移植一开始就在东方迅速推广及发展，迄今为止东方国家的肝移植一直以LDLT为主，西方国家则仍以尸肝肝移植为主，因此LDLT的发展对东方国家特别对中国有着更特殊的意义。
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发表于 2008-1-10 10:12:05
发表于 2008-1-14 04:56:33
