药物代谢酶CYP3A5基因多态性与肾移植术后他克莫司和环孢素A早期临床疗效的相关性

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药物代谢酶CYP3A5基因多态性
与肾移植术后他克莫司和环孢素A早期临床疗效的相关性
作者：潘晓东，陈文伟，倪晓洁，王瑾珺，吴存造，蔡勇，夏鹏，郑少玲，陈必成
作者单位：温州医科大学附属第一医院移植中心
来源：《中国药理学与毒理学杂志》 2014年12月 第28卷第6期


    肾移植是治疗终末期肾病的一种有效手段，而肾移植术后选择合适的免疫抑制剂及合适的剂量至关重要。目前临床最常使用的基础免疫抑制剂是钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素A(CsA)和他克莫司(Tac)，它们能有效降低急性排斥发生率，提高移植物的存活率；同时又具有治疗窗窄和药动学个体差异大等特点。CsA和Tac在被吸收入血后，主要通过肝细胞色素P-450酶(CYP)家族中的CYP3A5被代谢和清除，而该酶的活性与其基因多态性密切相关。Jounaidi等于1996年发现CYP3A5的首个单核苷酸多态性(SNP)即CYP3A5*2，迄今已从人群中筛选出多个基因变异，其中最重要的SNP分别是第7号外显子内的G＞A(CYP3A5*6)和第3号内含子内的A＞G(CYP3A5*3)，它们导致mRNA剪接发生改变和蛋白质截断，从而使CYP3A5活性降低或消失。CYP3A5*3是中国人群最常见的SNP，是决定CYP3A5活性的最关键因素。本研究观察了CYP3A5基因多态性与肾移植术后CsA和Tac早期临床疗效的相关性，为开展个体化治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 药物、试剂和仪器 略

1.2 病例的选择和治疗

    选取2012.08－2013.04在本院进行同种异体肾移植术的受者共74例，其中男52例，女22例，术后时间为1～9个月；年龄在17～66岁之间，平均年龄(43±12)岁；体质量在39.5～79.0kg之间，平均为(55.43±9.30)kg。肾移植术后免疫治疗方案为三联用药。所有受者于术前和术后第4天各注射巴利昔单抗(舒莱)20mg；术后第1天开始口服MMF1.0g，每天2次，持续3～4周后逐渐减药；甲泼尼松龙术中用500mg，术后第1天300mg，术后第2天200mg冲击治疗，术后第3天改为每天口服泼尼松64mg，之后每天减8mg，减至每天16mg维持。术后监测血肌酐，待肌酐降至300μmol/L开始每天口服Tac0.1mg/kg(43例)或者CsA6mg/kg(31例)，每隔12h口服1次，服用4～5d后分别检测全血Tac和CsA谷浓度，根据浓度调整用量。服用Tac者一般术后1～3个月血药浓度为5～7μg/L，3～6个月为3～5μg/L。服用CsA者一般术后第1年为100～150μg/L，1年后维持在50～100μg/L。所有病例未使用影响CYP表达的药物。

1.3 SSP-PCR检测受者CYP3A5基因型  略

1.4 全血药物浓度及肾功能检测 略

1.5 统计学分析 略

2 结果

2.1 肾移植受者CYP3A5基因型分布

    根据表1判读受者CYP3A5基因型(图1)的结果显示，本研究共检测的肾移植受者74例中，CYP3A5*1/*1型7例(9.5%)，CYP3A5*1/*3型36例(48.6%)，CYP3A5*3/*3型31例(41.9%)。按其表型可分为CYP3A5表达型(包括CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型)和不表达型(CYP3A5*3/*3型)，分别占58.1%和41.9%。所有受者中43例(58.1%)携带CYP3A5*1等位基因，67例(90.5%)携带CYP3A5*3等位基因，后者在人群中更常见。两组人群分布与性别无关(P=0.309)。

2.2 CYP3A5表型与肾移植术后早期他克莫司临床疗效的关系

    由表2可见，CYP3A5表达型受者术后2周及1，2，3和6个月Tac的c/D值均明显低于非表达型(P＜0.05)，后者为前者的1.9～3.0倍，表明CYP3A5基因型与受者Tac血药浓度密切相关，CYP3A5表达型受者对Tac的代谢明显快于非表达型。CYP3A5表达型受者血肌酐、尿素氮和尿酸低于非表达型受者，在术后2周和1个月时更明显(P＜0.05)，表明在肾移植术后早期服用相同起始剂量的Tac对于慢代谢的非表达型受者可能存在一定的药物过量，其肾毒性导致肾功能恢复较慢。两组血糖无明显差异。根据临床治疗标准，将肾移植术后3个月内全血Tac浓度＞7μg/L，3个月后Tac浓度＞5μg/L定义为高Tac浓度组。由图2可见，CYP3A5非表达型受者出现高Tac浓度的百分率高于CYP3A5表达型受者，同样表明肾移植术后早期传统的Tac0.1mg/kg起始量对于CYP3A5非表达型受者存在一定的药物过量。

2.3 CYP3A5表型与肾移植术后早期环孢素A临床疗效的关系

    由表3可以看出，肾移植术后2周至6个月期间，在各个时间点CYP3A5基因表达型与非表达型在服用CsA的肾移植受者中c/D值无明显差异，肾功能和血糖亦无明显差异，表明CYP3A5表型对肾移植术后早期CsA疗效无明显的影响。

3 讨论

    本研究74例肾移植受者中携带CYP3A5*1等位基因占58.1%，携带CYP3A5*3等位基因占90.5%，表明CYP3A5*3等位基因在人群中较常见。同时本研究结果表明，CYP3A5基因多态性可影响肾移植受者术后体内Tac药物代谢。分析肾移植术后2周及1，2，3和6个月c/D，发现在肾移植术后6个月内，服用相同剂量的Tac，CYP3A5非表达型肾移植受者血药浓度明显高于CYP3A5表达型，携带CYP3A5*1等位基因受者代谢较快。这一结果与Terrazzino等报道一致。

    Tac的不良反应主要为肝毒性和肾毒性，也可见神经毒性、胃肠道反应和血液系统毒性等，这些不良反应主要跟药物浓度过高有关，是可逆转的，且可通过降低给药剂量而改善。Krejci等报道，当肾移植受者体内Tac血药浓度超过基线浓度20%且近期血药浓度＞20μg/L时，应考虑出现Tac引起的急性移植肾功能损伤的可能。本研究结果表明，肾移植术后早期CYP3A5非表达型受者血肌酐、尿素氮和尿酸高于CYP3A5表达型受者，尤其在1个月内表现更明显，提示前者肾功能恢复可能较后者慢。由于所有移植受者免疫抑制剂给药的剂量是根据每天0.1mg/kg标准计算的，这也说明传统的标准剂量Tac对于术后早期CYP3A5非表达型受者而言偏大，造成血药浓度过高，导致一定的肾损伤。如果随着移植术后时间的推移，通过临床监测受者的Tac血药浓度而调整剂量，对肾功能的影响的差异也可能将不再明显。

    CsA同样为被CYP3A5代谢清除的钙调神经磷酸酶抑制剂，与Tac不同的是服用CsA肾移植受者CYP3A5的单核苷酸多态性对移植术后早期CsA使用过程中的血药浓度及肾功能恢复无显著影响。国内外目前对CYP3A5基因多态性是否影响CsA药物代谢存在争议。Yates等报道，CYP3A5的表达水平与CsA的清除率、血药峰浓度和血药浓度-时间曲线下面积之间存在相关性。胡永芳等报道，在中国汉族人群CYP3A5基因多态性与CsA的药动学个体差异有相关性。而Tang等的一项荟萃分析显示，CYP3A5*3/*3携带者需要CsA的剂量较CYP3A5*1携带者更低，但差异无统计学意义。Bouamar等的一项随机对照研究指出，CYP3A5，CYP3A4和ABCB1基因型与CsA剂量校正的血药浓度谷值和服药2h的血药浓度均无相关性。本研究的结果也表明，CYP3A5基因型与CsA的疗效关系不显著，这其中可能的原因是CsA主要由CYP3A酶系中的CYP3A4代谢，其对CsA的清除率是CYP3A5的2.3倍。

    综上所述，肾移植术后CYP3A5非表达型受者使用比目前的临床常规用药更低剂量的Tac起始量可达到治疗浓度，也更有利于术后受者肾功能的恢复。另外，本研究尚未发现肾移植早期CYP3A5基因型与受者血糖的关系。因此，术前常规检测CYP3A5基因型非常必要，而且临床上应大力提倡根据CYP3A5基因型来确定受者Tac的起始剂量，CYP3A5表达型受者甚至可以考虑不用Tac而改用CsA，这样安全性可能会更高。当然，本研究仅对肾移植术后6个月以内的情况进行研究，至于CYP3A5表达型和CYP3A5非表达型受者在药物不良反应、排除反应发生及供肾存活等方面是否有差异还需长期的观察。

参考文献: 略