实体器官移植中巨细胞病毒感染共识解读

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实体器官移植中巨细胞病毒感染共识解读
——肾移植专家顾问会报道
作者：晓方 整理；中国人民解放军第309医院石炳毅教授 审校
来源：《中国医学论坛报》 2015年10月8日 A11

    2015年7月11日，汇聚国内多位知名专家的肾移植专家顾问会在北京召开。解放军309医院石炳毅教授担任会议主席，中山大学附属第一医院王长希教授与复旦大学附属中山医院朱同玉教授分别解读了2008年麦考酚酯（MPA）-治疗药物监测（TDM）罗马共识会议要点以及实体器官移植术后巨细胞病毒（CMV）感染防治国际共识，与会专家对相关热点话题进行了交流研讨。本文撷会议要点刊出。


CMV流行病学和危险因素

    CMV是一种普遍存在的疱疹病毒。朱同玉教授指出，美国年龄校正CMV血清阳性率为50.4%，在不同年龄段中介于28.3%～94.6%之间。中国1～3岁一般人群的CMV血清学阳性率为60.37%，25岁以上人群则可高达97.03%。既往研究发现，未采取预防措施的肾移植受者CMV感染高达40%～100%，且发生CMV病的几率高达67%。

    CMV感染指无症状存在的CMV复制，CMV病则需同时存在CMV感染和相关临床表现。CMV感染可造成CMV综合征和组织侵袭性疾病等直接影响，并可产生慢性移植肾肾病、移植肾失功、移植后丙肝病毒（HCV）复发和急性排斥反应等间接影响。供受者CMV血清学状态D+/R-、淋巴细胞耗竭剂应用、免疫抑制状态和宿主因素为CMV感染的高风险因素，D-/R-受者和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂应用则为低风险因素。如不进行有效预防，约80%～100%的D+/R-受者会出现CMV感染，其中50%～70%会出现CMV病；D+/R-受者的CMV感染发生风险为D+/R-受者的20倍以上。

    所有供受者术前均应进行CMV血清学检查，以进行风险分层和预防指导。对于CMV血清学结果为临界水平或不确定的患者，应采用最保守的方法评估血清学状况：如果供者CMV血清学结果为临界水平或不确定，应认为其为阳性；如果受者CMV血清学结果为临界或不确定，则根据供者状况而定，若D+，则R-，若D-，则R+。

CMV实验室诊断及预防治疗

    朱同玉教授指出，组织病理学检测CMV感染属于有创操作，目前使用逐渐减少。CMV核苷酸定量检测（QNAT）是实体器官移植（SOT）后诊断CMV的常用方法，并已被用于区分活跃病毒复制和潜伏性病毒。抗原序列检测敏感性较高，但需要在几个小时内快速处理样本，并且在白细胞减少时具有局限性。

    CMV病毒培养特异性高，但需时较长且敏感性低，多应用于耐药性检测。血浆CMV-DNA复制量与外周血白细胞中pp65抗原阳性细胞数存在良好相关性。血、尿培养对于成年CMV患者的诊治价值有限。血清学免疫球蛋白（Ig）M和lgG抗体不可用于诊断CMV疾病，QNAT和pp65抗原则可用于CMV病的快速诊断。怀疑有组织侵入性CMV病但QNAT或pp65抗原检测阴性时，应行组织活检。

    CMV预防包括普遍预防和抢先治疗两种主要方案。CMV的预防药物主要为缬更昔洛韦、更昔洛韦和伐昔洛韦，普遍预防时成人首选缬更昔洛韦。捷克一项对比缬更昔洛韦普遍预防和抢先治疗的随机对照研究显示，在随访1年时，普遍预防组的CMV病毒血症发病率低于抢先治疗组，并且病毒血症出现时间推后。综合现有循证医学证据，普遍预防具有更好的预防效果。

    普遍预防适用于所有SOT移植后具有感染CMV风险的患者，并且应在移植后10天内尽早开始；用药时间依据供受者的血清学状态和移植类型而确定。

    抢先治疗是CMV病的有效预防措施，可采用CMVQNAT或pp65抗原分析加以监测，并使用缬更昔洛韦或静注更昔洛韦进行治疗。D+/R-优先选择普遍预防。使用淋巴细胞清除剂抗急排时推荐进行普遍预防，使用大剂量类固醇激素抗急排时可考虑普遍预防或抢先治疗。

与会专家点评

    中国患者CMV既往感染比例高，移植术后表现为CMV病的比例有下降趋势，这与移植医生围手术期静脉应用更昔洛韦以及出院后应用抗病毒药物有关，但中国对于其他系统CMV病以及CMV感染关注较少。D+/R-患者以及应用诱导治疗和大量激素冲击治疗患者均为高危人群。移植术后受者处于免疫抑制状态，即使近期感染也常表现为IgM阴性，因此诊断标准需要应用目前权威的定量PCR或者pp65抗原。

    由于CMV感染在我国常见，因此病毒DNA拷贝数监测较为重要，这也决定了抢先治疗时机。在我国临床实践中往往仅关注CMV病，监测困难且缺乏典型临床表现的患者易被忽略，又加之存在CMV间接影响不易发现和临床不能及时监测病毒复制等因素，因此普遍预防更具优势。对于高危患者建议应用普遍预防并推荐口服用药，缬更昔洛韦口服生物利用度更高；对于非高危患者建议监测病毒复制，并给予抢先治疗。