注重免疫抑制剂不良反应的防治策略

大光

注重免疫抑制剂不良反应的防治策略
作者：朱有华
作者单位：第二军医大学附属长医院 全军器官移植研究所


　　半个多世纪以来，免疫抑制治疗一直是器官移植成功的基石，新型免疫抑制剂的研发又极大地推动了临床器官移植的发展。自从20世纪80年代起，随着强力免疫抑制剂如环孢素A（CsA）和他克莫司（Tac）的成功研制和广泛临床应用，移植后排斥反应明显减少，移植物和受者的存活时间明显延长。然而遗憾的是，排斥反应仍然是移植器官长期存活的重要障碍，在目前和今后相当长的时间内，免疫抑制治疗仍是器官移植成功与否的关键环节之一。由于移植受者需要长期应用免疫抑制剂，如何合理选择免疫抑制剂，使其不良反应尽可能减少或避免发生，则是临床移植医学研究的重点。本期专题重点介绍器官移植术后免疫抑制剂的常见不良反应的应对措施及经验，以期临床选择免疫抑制剂时能优化组合方案和剂量，从而达到不良反应的最小化与疗效的最大化。

　　一、免疫抑制剂的药理作用共同特点　

　　现代药物治疗学的发展不仅要求治愈疾病，并要求防止发生可能或潜在的药物不良反应（ADR)，即要合理、安全、有效地用药，对于临床器官移植的免疫抑制治疗用药，首先必须对免疫抑制剂的作用特点和ADR谱有明确的认识，才能有效处理免疫抑制剂的量-效-毒关系。

　　尽管免疫抑制剂的研究有了很大进展，但是理想的免疫抑制剂应该只抑制由供者抗原引起的特异性免疫反应的T和B淋巴细胞的克隆，然面目前所有的免疫抑制剂都是非特异性的机体免疫功能抑制药物，其作用共同特点有：（1）选择性差，多数免疫抑制剂既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫反应；（2）初次和每次免疫应答反应的一致作用强弱不同，免疫抑制剂对初次免疫应答反应的免疫抑制作用强，而对再次免疫应答的抑制作用较弱；（3）不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同；（4）不同类型免疫抑制剂的作用发生在病理免疫反应的不同阶段，给药时应选择最佳给药时间，方可获得最佳免疫抑制作用：（5）每种免疫抑制剂作用有限，往往需要多种药物联合应用；（6）多数免疫抑制剂有非特异性抗炎作用；（7）长期应用免疫抑制剂可诱发感染、恶性肿瘤或受者妊娠时导致胎儿畸形；（8）某些免疫抑制剂对移植物存在毒性作用，影响移植物的长期存活。

　　二、免疫抑制剂的常见不良反应　

　　免疫抑制剂依其种类和剂量增加可递次产生3种反应：（1）免疫抑制作用；（2）免疫致残毒性（如免疫功能低下所致的感染和肿瘤）；（3）非免疫毒性（如肝、肾毒性和诱发糖尿病等）。

　　由于非免疫毒性与剂量有关，所以联合使用作用机理不同的多种免疫抑制剂，方可减少每种药物的剂量，非免疫毒性也随之减少，而免疫抑制作用增强。

　　然而，免疫抑制剂是一把“双刃剑”，长期或不当的应用就有可能产生一系列不良反应，甚至会影响受者的远期预后，其主要的不良反应归纳有下列几方面：

　　1．诱发或加重感染　

　　由于所有免疫抑制剂对机体免疫功能都有抑制作用，均可诱发或加重感染，如皮质激素（以下简称“激素”）、细胞毒类药物、核酸合成抑制剂及生物制剂等，特别是在使用激素和抗增殖/抗代谢剂过强中应注意可能出现的致命性感染。感染多发生在呼吸道和泌尿生殖系统，且多为机会感染，病原体包括细菌、真菌、病毒及原虫等，特别是在大剂量冲击治疗后及较大剂量细胞毒类药应用时更应重视。国内近年的统计资料显示，在使用吗替麦考酚酯（MMF）出现不良反应的受者中肺部感染发生率为7.4%～20.7%，病死率为6.7%～17.4%。关于肾移植受者应用抗体制剂诱导治疗导致的感染并发症及抗感染防治策略和疗效的临床观察研究，马麟麟等报道首都医科大学附属北京友谊医院应用巴利昔单抗诱导治疗时采取感染预防措施可以有效降低重症感染发生率和受者的病死率。

　　2．肝功能损害　

　　大部分免疫抑制剂均有可能导致肝功能损害，如激素、胞毒类药物、钙调磷酸酶抑制剂（CNI)及雷公藤多苷等。激素引起的肝功能损害与激素剂量密切相关，如甲泼尼龙用量以320mg/d为临界值，≥320mg/d时肝功能损害发生率明显升高。国内10年前的统计资料显示，肝功能损害是硫唑嘌呤的主要不良反应（占38.3%），而在肝功能受损的这部分人群中，预后不良或死亡者占10.2%。CsA主要经肝脏代谢，因此对肝功能严重受损者，CsA的半衰期延长，从体内清除减慢，需严密监测血CsA浓度，并及时调整剂量。使用CsA时的肝功能损害发生率约为20.0%，CsA主要引起与剂量相关的可逆性血清胆红素升高，偶见肝酶升高。而Tac对肝脏的毒性作用则相对较小。

　　3．肾损害　

　　肾损害较明显的免疫抑制剂包括CNI类和西罗莫司（SRL)，前者代表药物有CsA和Tac。CNI的肾毒性包括入球微动脉的可逆性收缩造成的急性肾毒性和肾小管不可逆性萎缩、入球微动脉透明变性与节段性间质纤维化导致的慢性肾毒性。应用CsA 1年后慢性肾毒性的发生率为40.0%～50.0%，其中一部分受者的肾功能在CsA减量后可有一定程度的恢复，但多数损伤是不可逆的，因此，对于伴有移植肾功能恢复延迟（DGF）或肝移植后伴有肾功能不全的受者要慎用。一般认为，CsA所致的急性肾损害的程度与其剂量呈正比，而长期小剂量（＜5mg/kg/d）使用也可引起肾脏形态学改变及功能损害。肾损害早期改变较轻微，2年以后部分受者发生轻至中度肾损害。因此，近年来有采取CNI减量、加大霉酚酸（MPA）用量的方案。最初人们认为SRL没有肾毒性，但是随着临床用药经验的积累，逐渐观察到它同样会引起不同程度的肾损害，移植早期应用将影响肾功能的恢复，后期应用后部分受者出现蛋白尿。临床上应尽可能通过监测生物学标志物以及时调整免疫抑制剂应用方案，并监测血药浓度及避免联合使用其他肾毒性药物来预防肾损害。

　　4．糖尿病　

　　移植后新发糖尿病（NODAT）在糖尿病分类中属于特殊类型糖尿病，其发病与CNI对胰腺的毒性及激素拮抗胰岛素作用有关。研究显示，在移植后1年NODAT的发病率为20%～24%，糖耐量异常的发生率则为24%～29%，其中Tac有显著的致糖尿病作用，meta分析显示，接受Tac治疗的受者中NODAT发病率为15.4%，而在接受CsA治疗的受者仅为9.8%。

　　5．骨髓抑制　

　　所有的细胞毒类药物都可能出现骨髓抑制，但硫唑嘌呤（Aza）、环磷酰胺（Cy）、MPA等较多见。Cy导致的骨髓抑制主要是粒细胞系统受抑制，导致粒细胞减少。使用常规剂量时，仅少数受者出现血小板减少。骨髓抑制可能与细胞毒类药物的剂量有关，也存在受者个体敏感性上的差异。使用CsA后白细胞减少和血小板减少的发生率小于1%，再生障碍性贫血亦有发生，但较少见。

　　6．致癌作用　

　　在器官移植受者中，每年的恶性肿瘤发病率平均为1%～2%。移植后受者发生恶性肿瘤与免疫抑制剂有一定相关性，但SRL例外，因为SRL同时具有抗肿瘤特性，直接抑制肿瘤细胞的复制，诱导细胞凋亡，抑制白细胞介素10的产生，通过下调血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达抑制肿瘤血管化进程，还通过抑制表皮生长因子的过度表达限制肿瘤生长和转移的进程。据文献报道，肾移植受者恶性肿瘤的发病率为1.9%，且以泌尿系统恶性肿瘤最为常见。CNl可能导致恶性肿瘤和淋巴组织增生（PTLD)，特别是泌尿系统和消化系统肿瘤，其发生率与接受其他免疫抑制剂的受者相似。

　　7．神经毒性　

　　神经毒性是CN1的常见不良反应，常发生在药物使用的早期，可表现为震颤、头痛、癫痫发作及失眠等，多在药物减量或停药后自行消失。激素亦偶可导致精神失常或诱发癫痫发作，尤其对于合并癫痫或精神病的受者，移植后早期激素的用量较大，诱发脑神经兴奋性增加而导致精神病发作等，对于伴有精神病和癫痫病史的受者，在移植稳定期应采用低剂量CNI或无激素方案，或尽量减少激素用量和尽早停用激素。

　　8．股骨头无菌性坏死　

　　股骨头无菌性坏死是长期使用大剂量激素所引起的严重不良反应，坏死出现的时间可在激素应用后数月到数年，也可延迟至10余年后再发生。目前公认的防治策略是早期减少激素用量或逐步撤除激素；对年轻的早期病变受者采用“保头”治疗，而对坏死较晚期或者是年龄较大的受者，则只能进行人工关节置换手术。

　　9．牙龈增生、多毛症和皮肤色素沉着等　

　　多发生在使用CsA的受者，是CsA的常见不良反应，特别是与利尿剂合用时更容易发生，其发生率为7%～10%。其防治策略是，对于外形要求较高的受者，尽量使用Tac，而对于应用CsA后已出现的严重牙龈增生，有报道改换钙通道阻滞剂（CCB）类降压药物防治，如苯磺酸氨氯地平和硝苯地平等。若牙龈增生显著和（或）伴有丙型病毒性肝炎受者，不能改换Tac时，可选择增生牙龈切除。

　　10．高脂血症　

　　是CsA和SRL常见的不良反应，主要是高三酰甘油血症和高胆固醇血症。据来自全球的数据，肾移植后1年内血脂异常发生率超过50%。Morrisett等研究发现，SRL可引起高脂血症，其严重程度与药物浓度有相关性。随着药物剂量和血药浓度的降低，高脂血症可明显改善。在临床实践中，高脂血症的防治策略是调整饮食和增加运动量，其次可酌情加用降脂药物如他汀和贝特类等。此外，SRL还可导致白细胞和血小板减少、蛋白尿和切口愈合异常等，对于出现严重白细胞和血小板减少的受者，在停用SRL的同时，可输注白细胞和血小板，定期使用集落刺激因子和重组人血小板生成素。由于SRL可能影响切口愈合，目前认为SRL应在切口愈合1个月后使用，并定期检测血药浓度，合理调整用量，可增加应用SRL的有效性及安全性。

　　11．胃肠道反应　

　　MMF有明显的胃肠道不良反应，在首次使用MMF时，我们注意到部分受者会出现胃肠道反应，如腹胀、腹泻和呕吐等，可通过对症处理使受者逐步耐受不适，继续应用MMF。若仍无法耐受，可采用霉酚酸钠肠溶片（EC-MPS)。相对而言，使用EC-MPS发生胃肠道不良反应者明显减少。

　　三、免疫抑制剂的合理选择与转换　

　　目前，在临床实体器官移植中免疫抑制治疗仍处于经验性治疗阶段。免疫抑制方案和药物剂量并未结合个体特异性，这是导致免疫抑制不足或过度的重要原因，因此，合理选择免疫抑制方案仍是目前广泛关注的焦点问题，其原则应包括：以循证医学为依据，个体化用药为目标；以合理联合用药，优势互补为策略；以降低排斥反应发生率，避免药物不良反应为目的。

　　1．以循证医学为依据，个体化用药为目标。

　　在临床器官移植中，围手术期的初始免疫抑制方案主要根据移植器官种类来加以选择，如肝移植、肝肾或胰肾联合移植、心肺移植等均多选择以Tac为基础的三联用药方案；其次根据原发病种类及性质加以选择，如丙型病毒性肝炎肝硬化、BK病毒携带者和基因多肽为A/A及A/G型者应选择以CsA为基础的三联用药方案。除此以外，移植器官功能恢复延迟者则优先选择以Tac为基础的联合治疗方案。

　　个体化免疫抑制治疗是提高长期效果的重要因素，是理想的临床治疗方法，更是今后努力方向，任重而道远。临床上个体化治疗方案的制订仍然比较概念化，需根据受者的实际应用效果和临床检测结果来决定。因影响个体化治疗方案制订的因素较多，只有在充分了解机体免疫状态的基础上，通过对个体的药代动力学、药效学、药物遗传学、药物基因组学和免疫抑制剂对免疫系统的生物学影响研究，才有可能达到个体化免疫抑制治疗。

　　目前关于个体化治疗方案面临的问题有：（1)缺乏正确评估机体免疫状态的指标体系；（2）移植前不易得知适宜于该受者的免疫抑制方案和药物需要量；（3）如何维持疗效和不良反应间的平衡与统一，达到效应最大化和不良反应最小化，使药物间的互相作用向有利的方向转化。本期刊出的西安交通大学第一附属医院田普训等的文章，报道低剂量CNI+MMF+Pred的三联方案改善了肾移植受者和移植肾的存活率，降低了不良反应发生率，同时强调Tac+MMF+Pred方案对改善肾移植受者和移植物的存活率为优，调整免疫抑制剂方案或药物剂量，改善饮食习惯，加强锻炼，优化降血压、降血脂、控制血糖等综合防治策略尤为重要。

　　近年来，人们在已应用的药代动力学基础上，对药效学、药物遗传学、药物基因组学、免疫抑制剂对免疫系统的生物学影响及免疫状态的评估等方面不断进行探索，以期逐步实现个体化治疗。第二军医大学附属长征医院傅志仁等报道针对肝移植术后严重感染受者，建立了以CD4+/CD8+ T淋巴细胞计数和ATP为基础的CNI撤除标准，并应用于临床，指导免疫抑制剂大幅减量或撤除，取得了良好的感染控制效果；而对于肝移植术后由于CNI肾毒性出现肾功能不全的受者，及时将CNI转换为SRL，避免肾功能损害进一步加重。这些临床上的尝试及取得的成效为免疫抑制剂的个体化用药提供了新的思路和依据，鼓励我们继续深入探索和研究。

　　个体化治疗还有另一层含义，即在同一个体的不同阶段应对免疫抑制治疗做适时调整。

　　围手术期是免疫系统重塑期，是排斥反应/稳态适应这个平衡形成的关键时期。在这个时间段预防排斥反应是主要矛盾，免疫抑制剂的适度不良反应不可避免。如果在这个时期过分强调不良反应而削弱免疫抑制强度，有可能激发免疫应答，并继而导致免疫记忆，产生早期急性和远期慢性免疫损伤，贻害无穷。因此，笔者赞同在此期间使用清除性抗淋巴细胞抗体，而且认为多克隆抗体优于单克隆抗体，活性和效价高的抗体优于弱的抗体，短期足量使用优于小剂量长疗程，同时建议用外周血淋巴细胞绝对值计数指导临床抗体应用。CNI仍然是这一阶段的主角，在抗体的淋巴细胞清除效应削弱之前，CNI的浓度必须达到治疗窗，否则淋巴细胞将迅速自稳态恢复，并激发“反跳”现象，使治疗陷入被动。

　　30～45d之后，手术和缺血再灌注损伤基本修复，“危险信号”逐渐消除，移植物进入稳态，这个阶段应主动减少免疫抑制剂的用量。目前越来越多的资料支持在这个阶段主动撤除激素，降低肾毒性高的CNI类药物的使用比例，增加SRL或MMF的权重。最终的目的是寻找到每个受者的最佳配伍和最低有效剂量，从而使受者顺利进入稳定维持期。

　　最后要指出的是，在现阶段“一劳永逸”还是梦想，无论术后多长时间，都存在排斥反应和感染的风险，要根据情况的严重程度做相应的调整。

　　2．以合理联合用药，优势互补为策略。

　　联合用药原则是临床器官移植免疫抑制治疗中的普遍共识，业已证明无论采用何种联合方式，均较单一用药有无可比拟的优势。其目的是最大限度降低排斥反应发生率，尽可能减少药物不良反应，从而进一步提高移植物的长期存活率，避免受者带移植器官动能死亡。

　　由于CsA和Tac具有相似的免疫抑制作用，但药物不良反应有所不同，因此可根据受者的不同情况在两者间相互转换。

　　临床上由CsA转换为Tac的情况；（1）CsA完法控制的难治性排斥反应的“抢救治疗”；（2）发生肝损害，既往感染过乙型肝炎病毒的受者，和（或）肝功能不全（包括各型慢性肝炎）；（3）难以控制的高血压和高血脂症；（4）严重的牙龈增生或多毛症；（5）伴有慢性移植物功能不全，可试用Tac替代CsA。

　　由Tac转换为CsA的情况有：（1）移植后糖耐量异常或移植后新发糖尿病；（2）移植后发现有丙型病毒性肝炎和BK病毒感染者；（3）发生与Tac相关的末梢神经损害表现和（或）并发症。

　　近10年来，除基础免疫抑制剂可相互转换外，其他免疫抑制剂由于病情需要转换也是非常重要和普遍的。如原发病为肝癌的肝移植受者和肾移植术后并发肿瘤的受者使用SRL，在具有免疫抑制作用的同时又有抗肿瘤作用，可以SRL取代其他免疫抑制剂。对移植术后反复感染或骨髓抑制受者，采用毒性作用比较温和的咪唑立宾取代其他免疫抑制剂。如第二军医大学附属长征医院韩澍等报道在肾移植术后发生肺部感染、骨髓抑制、腹泻、肝功能损害等免疫抑制剂不良反应的受者中转换应用咪唑立宾，效果良好，安全性高，为肾移植后受者的个体化免疫抑制方案的应用提供一种新的选择。

　　总之，合理应用免疫抑制剂是器官移植的关键所在，应随病情变化不断调整免疫抑制剂治疗方案，这就需要临床医生严格掌握治疗原则，加强对受者的随访，及时调整免疫抑制剂，达到最大限度提高受者和移植物的存活率和降低免疫抑制剂不良反应的最终目的。

★本文来源于《中华器官移植杂志》2011年4月第32卷第4期，发表时有所编辑，难免错漏，完整准确内容请查阅原文。

夕阳红

这篇文章我看过几次，受到很多启发，但是也有些疑问困扰。  有的专家发表文章认为环孢素药尽量少吃，防止不良反应对其他器官的伤害，

有的文章介绍环孢素宁可多吃不能少吃；还有的医院让吃激素，有的说不用吃，有时两个医生看法都不相同究竟听谁的意见？？？

如北京301等等多家医院 让吃激素。   我有问题经常和中庸老师求教，他有些理论、观点很正确有道理。

我多么希望在用药问题上能有一个（向高血压和年龄）对照表，比如30岁血压多少正常......,可能我想到太天真了。

还有个问题比如现在肝脏没出现问题是否应该吃些保肝的药？ 那种最好？

想听听大家意见。   

大光

夕阳红 发表于 2017-12-21 20:54
这篇文章我看过几次，受到很多启发，但是也有些疑问困扰。  有的专家发表文章认为环孢素药尽量少吃，防止 ...

血压的标准可能与年龄有一定关系。

有一篇文章中列了一个中国各年龄段的血压值：

据说这个表查不到文献出处，可信度不高。各个年龄段的人血压会有不同的特点，这应该是可信的。

《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识（2017版）》指出，老年人高血压的发病机制、临床表现等具有特殊性，应重视群体特征和治疗措施的个体化。

这个共识对老年高血压的定义是：“年龄≥60岁、血压持续或3次以上非同日坐位收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg。若收缩压≥140 mmHg，舒张压<90 mmHg，定义为单纯收缩期高血压（ISH）。”

不同测量方法的血压正常值：诊室血压<140/90 mmHg，家庭自测血压<135/85 mmHg, 24h平均动态血压<130/80 mmHg，24 h动态血压清醒时平均血压<135/85 mmHg。

对于降压治疗目标，《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识（2017版）》提出：“≥65岁老年人推荐血压控制目标<150/90 mmHg，若能够耐受可降低至140/90 mmHg以下。对于收缩压140～149 mmHg的老年患者，可考虑使用降压药物治疗，在治疗过程中需监测血压变化以及有无心、脑、肾灌注不足的临床表现。”

我们肾移植病人又是一种特殊情况，有特殊的降压目标要求。对于老年高血压合并慢性肾功能不全的的降压治疗，这个共识提出“血压控制目标<130/80 mmHg，80岁或以上高龄患者<140/90 mmHg”。


关于日常保肝，一般认为，如果没有病毒感染等基础性肝病，在免疫抑制剂低剂量维持治疗期间，不需要服用保肝药。

但也听说过，有人吃药把肝吃坏了的。所以平时用不用吃保肝药，也是见仁见智的事。

某些保肝药对免疫抑制剂血药浓度有较大影响，对于我们服用免疫抑制剂的来说，一般不适合使用这类药保肝。如五酯类药物、甘草酸类药物，能升高免疫抑制剂浓度，可能反而造成免疫抑制剂浓度升高所致的药损。联苯双酯滴丸能降低免疫抑制剂浓度，也不适合我们用来保肝。（但这些药物可以用来调节免疫抑制剂浓度。）

有的人阶段性服用保肝药，因为对肝药酶和肝功可能造成影响，从而加大免疫抑制剂血药浓度的波动，用药期间应该加强监测。

平时保肝可用水飞蓟制剂、易善服等。注意水飞蓟可有轻微的降低CNI类血药浓度的作用。维生素C、B族维生素等也有很好的保肝作用。